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Avaliação do envolvimento de acetilação de proteínas histonas nas alterações comportamentais e no sistema endocanabinoide após exposição a um trauma em camundongos

Processo: 21/01656-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de abril de 2021
Situação:Interrompido
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Sabrina Francesca de Souza Lisboa
Beneficiário:Arthur Alves Coelho
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:17/19731-6 - Identificação de mecanismos epigenéticos induzidos por estresse que modulam a sinalização endocanabinóide e a resposta neuroimunológica como novos alvos farmacológicos no tratamento do transtorno de estresse pós-traumático (PTSD), AP.JP
Bolsa(s) vinculada(s):21/13878-0 - Possível envolvimento de mecanismos epigenéticos e de endocanabinoides nos comportamentos resistentes ao tratamento induzidos na linhagem de ratos sensível de Flinders por exposição a um estressor traumático, BE.EP.MS
Assunto(s):Transtornos de estresse pós-traumáticos   Endocanabinoides   Acetilação   Epigênese genética   Estresse   Histonas

Resumo

O transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) pode se desenvolver após exposição a traumas severos, resultando em sintomas debilitantes, como dificuldade em extinguir memórias aversivas. Frente a isto, a principal terapia é a cognitivo-comportamental com intuito de facilitar a extinção dessas memórias. No entanto, apesar da severidade do PTSD, esta terapia, bem como a farmacoterapia, que pode ser associada à terapia cognitivo-comportamental, são ineficazes em muitos pacientes. Além disso, a farmacoterapia é bastante limitada. Estes fatos demonstram a necessidade de identificação de mecanismos alterados pelo trauma que poderiam servir como biomarcadores e indicar, assim, novos alvos terapêuticos a serem explorados. Dentro deste contexto, o sistema endocanabinoide se destaca por se encontrar alterado em resposta ao trauma em humanos e em modelos animais, e por ser um sistema muito importante na resposta ao estresse e facilitação da extinção do medo. Além disso, estudos demonstram que mecanismos epigenéticos (alterações pós-transcricionais ou pós-translacionais, no DNA ou em proteínas histonas, que alteram a expressão gênica sem alterar a sequência do DNA, convertendo sinais transitórios em respostas celulares duradouras) podem regular a expressão de mediadores deste sistema. Particularmente, alterações no processo de acetilação de histonas, causado por uma combinação do aumento da atividade de enzimas HAT (histona acetiltransferase), quanto da redução da atividade das HDAC (histona-desacetilases), durante ou após situações traumáticas podem ocorrer em áreas cerebrais associadas à aprendizagem, como hipocampo, amígdala e córtex pré-frontal, desregulando os processos que ali acontecem e, consequentemente, contribuindo para o desenvolvimento de consequências comportamentais decorrentes do estresse. Desta forma, o objetivo do presente projeto é avaliar se o desenvolvimento das consequências comportamentais decorrentes da exposição ao trauma está associado a alterações em mecanismos de acetilação de proteínas histonas, particularmente relacionadas a moléculas do sistema endocanabinoide, envolvido na manutenção da homeostase sináptica após estresse. Ainda, serão realizados experimentos a fim de verificar se a inibição farmacológica de enzimas que promovem deacetilação de histonas é capaz de prevenir as consequências a longo-prazo da exposição ao trauma. (AU)

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