Estudo do papel da 12-lipoxigenase como enzima necessária para o crosstalk entre tecido adiposo e fígado e supressão da lipogênese hepática

Resumo

Devido a sua capacidade de aumentar o gasto energético e de promover o clearance de glicose e triglicerídeos circulantes, o tecido adiposo marrom (TAM) se tornou um considerável alvo investigativo para fins terapêuticos ao tratamento do diabetes tipo 2, obesidade e doenças correlatas. Além dessas propriedades, o TAM também impacta o metabolismo global por secretar fatores que regulam a homeostase da glicose e de lipídios em outros tecidos. Descobrimos que sob o estímulo termogênico (frio), a gordura marrom pode biossintetizar e liberar metabólitos lipídicos ômega-3 por meio da atividade aumentada da enzima 12-lipoxigenase (12-LOX). Um dos lipídios liberados, o 12-HEPE, foi capaz de melhorar a esteatose hepática em camundongos obesos, suprimindo a atividade de Scd1. Por isso, neste trabalho testaremos a hipótese de que em baixas temperaturas, a gordura marrom necessita da 12-LOX para secretar lipídios que comunicam o TAM e o fígado, a fim de suprimir a lipogênese de novo e a inflamação hepática. A fim de testarmos esta hipótese, iniciaremos identificando os principais lipídeos capazes de alterarem o estado inflamatório e de lipogênese de novo no fígado. Para tal, usaremos modelos estabelecidos in vitro para testar o potencial anti-inflamatório e anti-lipogênico dos metabólitos 12-LOX Maresin-2, 12-HEPE e 14 HDHA estimulados pelo frio. Os lipídios que demonstrarem maior capacidade antilipogênica e anti-inflamatória serão testados in vivo, em modelos de obesidade por dieta hiperlipídica. Além disso também testaremos a hipótese de que a 12-LOX no TAM é importante para o crosstalk TAM-fígado. Para isso deletaremos essa enzima especificamente no TAM e realizaremos indução de obesidade por dieta hiperlipídica e posteriormente realizaremos desafio termogênico no frio. Avaliaremos se os Adipo/Alox12 KO são resistentes aos efeitos supressores do frio na esteatose hepática, avaliando a lipogênese de novo e a síntese de triglicerídeos no fígado por meio de diferentes estratégias. Deste modo, esperamos que essas análises nos permitam identificar novas vias modificadas pelos produtos 12-LOX liberados pelos adipócitos, levando à supressão da lipogênese de novo e inflamação. (AU)