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Papel da autofagia mediada por chaperona nos tipos e extensão das lesões no DNA induzidas por estrógeno

Processo: 21/00831-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Vigência (Início): 01 de março de 2021
Vigência (Término): 30 de junho de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
Pesquisador responsável:Luciana Rodrigues Gomes
Beneficiário:Maria Carolina Clares Ramalho
Instituição-sede: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:19/27080-0 - Papel da autofagia mediada por chaperona em câncer de mama, AP.R
Assunto(s):Autofagia   Estrógenos   Dano ao DNA   Transformação celular neoplásica

Resumo

Autofagia é um mecanismo de degradação, dependente de lisossomos, essencial para manutenção da homeostase celular. Com base no mecanismo de entrega do substrato aos lisossomos a autofagia é classificada em: macroautofagia (MA), microautofagia (MI) e autofagia mediada por chaperona (CMA). Diferente de MA e MI, CMA é um tipo seletivo de autofagia, por meio do qual proteínas são identificadas e transportadas uma a uma ao lisossomo por uma chaperona citosólica. Disfunções em autofagia estão correlacionadas à várias doenças, incluindo o câncer. A relevância de MA em câncer é bem estabelecida, mas CMA ainda foi muito pouco explorada. Entre os diferentes tipos de câncer, o câncer de mama assume um papel de destaque, pois, além de ser o mais frequente, é segunda causa de morte por câncer entre mulheres de todo o mundo. O estrógeno é um bem conhecido indutor de transformação maligna e fator etiológico para câncer de mama. Este hormônio é capaz de mediar a iniciação do tumor por dois mecanismos moleculares distintos, um dependente do receptor de estrógeno (ER) e outro independente. No mecanismo independente de ER, o estrógeno induz transformação celular por meio do seu efeito genotóxico, aumentando as taxas de mutação através da geração de intermediários carcinogênicos do metabolismo de estrógeno. Assim, o metabolismo de 17²-estradiol (E2) produz diferentes compostos genotóxicos capazes de induzir vários tipos de danos no DNA. Dado que o bloqueio de CMA pode induzir mudanças no metabolismo de E2 e em mecanismos de reparo de DNA, analisaremos se o perfil de lesões de DNA induzidas por este hormônio é dependente do status de CMA, afetando assim, a sua capacidade de indução de transformação maligna. Para testar esta hipótese, os tipos e extensão das lesões de DNA induzidas por E2, em células proficientes e deficientes para CMA, serão determinados por meio do uso de ensaios de cometas em condições neutras e alcalinas.

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