Efeito da depleção ou indução específica de ceramida do músculo sobre a sensibilidade à insulina e no crescimento muscular

Resumo

A supernutrição e a inatividade física promovem o acúmulo de esfingolipídios, como ceramidas, que bloqueiam a sinalização de insulina e o metabolismo anabólico. A implementação de intervenções farmacológicas ou genéticas para reduzir as concentrações de esfingolipídeo em roedores impede ou reverte uma impressionante variedade de patologias metabólicas (por exemplo, resistência à insulina, diabetes, esteato-hepatite, hipertensão, cardiomiopatia e aterosclerose). Para elucidar os mecanismos específicos de tecido por meio dos quais as ceramidas contribuem para essas doenças, produzimos camundongos que permitem a ablação condicional restrita do tipo celular de enzimas necessárias para a biossíntese ou degradação da ceramida (por exemplo, serina palmitoiltransferase e diidroceramida desaturases-1) ou degradação (ou seja, ceramidase ácida). Aplicaremos essas ferramentas para dissecar os mecanismos reguladores que controlam a síntese e a ação da ceramida no músculo esquelético. Os objetivos do projeto incluem o seguinte: usar esses novos modelos de camundongos para avaliar o efeito da depleção ou indução específica de ceramida do músculo na sensibilidade à insulina, crescimento muscular e assinaturas genômicas / proteômicas sob condições de supernutrição e inatividade. As descobertas obtidas com esses estudos podem descobrir novas máquinas de detecção de nutrientes que modulam a sensibilidade à insulina e o crescimento muscular. Além disso, o componente de tradução pode levar a novas abordagens farmacológicas para melhorar a saúde muscular. (AU)