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Caracterização do mecanismo de ação da seriniquinona em células de Melanoma resistentes ao vemurafenibe

Processo: 20/06613-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de novembro de 2020
Vigência (Término): 31 de outubro de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Leticia Veras Costa Lotufo
Beneficiário:Amanda Soares Hirata
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:15/17177-6 - Abordagem integrada na prospecção sustentável de produtos naturais marinhos: da diversidade a substâncias anticâncer, AP.BTA.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):22/05133-8 - Papel dos receptores de colágeno DDR na mecano-sinalização e resistência terapêutica em melanoma, BE.EP.DD
Assunto(s):Oncologia experimental   Melanoma   Autofagia   Vemurafenib   Inibidores de proteínas quinases   Peptídeos catiônicos antimicrobianos   Resistência a medicamentos antineoplásicos   Morte celular   Transcriptoma   Proteoma

Resumo

O mais agressivo dos Cânceres de Pele é o Melanoma, que apresenta elevada taxa de mortalidade e crescente incidência. Os fármacos inibidores da proteína BRAFV600E, mutação mais recorrente no Melanoma, vieram no começo da década como promissores tratamentos, porém, o custo elevado, efeitos adversos e frequente resistência tumoral são limitantes do seu sucesso terapêutico. Diante disso, existe a urgência da descoberta de novos fármacos para esse tipo de Câncer. A seriniquinona (SQ) foi isolada da bactéria marinha Serinicoccus sp. e apresentou citotoxicidade seletiva para células de Melanoma em concentrações da ordem de nM. Esse mesmo estudo constatou também que a SQ se liga à proteína dermicidina (DCD), modulando sua expressão, gerando morte por autofagia seguida de apoptose. Nossos resultados preliminares demonstraram que células de Melanoma resistentes ao vemurafenibe (PLX4032) mantem-se sensíveis aos tratamentos com a SQ. Desta maneira, a SQ torna-se uma promissora alternativa no tratamento de células resistentes. O presente projeto tem como objetivo caracterizar a atividade antitumoral da SQ nas células resistentes ao PLX4032, comparando com seu derivado sintético LT406, e seus efeitos em vias de morte celular e na expressão de DCD. Buscando melhor compreender o mecanismo de ação, será realizada a análise do transcriptoma e do proteoma das células tratadas e controle, procurando compreender o papel da dermicidina na atividade da SQ e LT406 e na resistência ao PLX4032. Além disso, está previsto o estudo das substâncias em modelos 3D de esferoides celulares e pele reconstruída in vitro como forma de avaliar suas ações em modelos que melhor representam a complexidade do ambiente tumoral. (AU)

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