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A interação entre inflamação, hipóxia e infecção por COVID-19: caracterização tempestade de citocinas

Processo: 20/07023-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2020
Situação:Interrompido
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Marilia Cerqueira Leite Seelaender
Beneficiário:Joanna Darck Carola Correia Lima
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Infecções por Coronavirus   COVID-19   SARS-CoV-2   Inflamação   Enzima conversora da angiotensina 2   Síndrome da liberação de citocina   Metabolismo   Fator 1 induzível por hipóxia   Pandemias

Resumo

O recente surgimento do novo coronavírus (SARS-CoV-2 / COVID-19) tornou-se rapidamente uma ameaça à saúde em todo o mundo, causando grave síndrome respiratória em humanos. O SARS-Cov-2 provavelmente facilita a entrada nas células através da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) expressa por pneumócitos, macrófagos pulmonares, coração, rins e intestino. O papel fisiológico da ACE2 está na maturação da angiotensina, controlando a pressão sanguínea. No entanto, uma comparação da sequência de aminoácidos do domínio de ligação ao receptor de SARS-CoV-2 (COVID-19) e SARS-CoV (SARS) sugere que, como SARS-CoV, o SARS-CoV-2 facilita a entrada de células via ACE2 receptores (Hoffman et al., 2020; Wan et al., 2020). O tratamento com medicamentos estimulantes da ECA2 (ACE-Is) pode aumentar o risco de desenvolver SARs-CoV-2 graves ou fatais em condições como hipertensão, diabetes, DPOC, DCC e doença cerebrovascular (Fang et al., 2020), apresentar uma síndrome de tempestade de citocinas (CSS). O CSS é caracterizado por uma liberação excessiva ou descontrolada de citocinas pró-inflamatórias que podem ser desencadeadas por uma ampla variedade de doenças infecciosas e não infecciosas. A superprodução de fatores inflamatórios, como TNFa, IL-6, IFNy, IL-1b, foi descrita como um risco aumentado de permeabilidade vascular e leva à falência de órgãos periféricos Relatórios anteriores demonstraram que a ECA2 é supra-regulada em condições hipóxicas por um desconhecido (Mecanismo independente de HIF-1a). Nas células do músculo liso da artéria pulmonar (PASMCs), o ACE2 é inicialmente super-regulado em condições hipóxicas, com expressão do mRNA e da proteína em pico às 12 e 24 horas, respectivamente. Isto é seguido pela regulação negativa via regulação positiva da ECA mediada por HIF-1± e resultante acumulação de ANGII (Zhang et al., 2009). Diante disso, é necessário investigar o perfil inflamatório de citocinas liberadas durante a infecção. No entanto, permanece uma questão central se a hipóxia regula positivamente a expressão de ACE2 no tecido pulmonar de camundongos por meio de um mecanismo dependente de HIF-2±? Além disso, se o ACE2 for um gene alvo do HIF, há duas classes de compostos (compostos PHIs e PT) que estão sendo submetidos a ensaios clínicos com resultados promissores na inibição do HIF, que poderiam ser utilizados para o tratamento.

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