Mecanismos moleculares da via de sinalização da reelina/ApoE e da função sináptica de acordo com o genótipo de APOE

Resumo

O alelo E4 do gene APOE (APOE4) é o fator de risco genético mais fortemente relacionado com a doença e Alzheimer esporádica de início tardio (LOAD), e está associado com um aumento nos níveis de deposição da proteína beta-amilóide e a um comprometimento cognitivo precoce. Para entender a relação entre o genótipo de APOE e a atividade elétrica do cérebro, realizamos uma revisão sistemática, que foi recentemente submetida e é intitulada "A systematic review on the association between Apolipoprotein-E genotype and P300 event-related potential". Os resultados deste artigo mostraram que o APOE4 está relacionado ao aumento da latência do P300 e sua influência ocorre ao longo de toda a vida, afetando desde jovens até os idosos com demência; no entanto, os estudos não investigaram quais mecanismos moleculares seriam responsáveis pelas alterações na atividade elétrica cerebral de carreadores APOE4. O grupo de pesquisa "Altered molecular mechanism in Alzheimer's disease and dementia", liderado pelo Prof. Dr. Javier Saéz-Valero, do Instituto de Neurociências da Universidade Miguel Hernández, é pioneiro na investigação de mecanismos moleculares da disfunção sináptica na DA através da investigação da via de sinalização de reelina, e atualmente está estudando de que forma essa via de sinalização está afetada pelo APOE. Estudos sugerem que prejuízos na via de sinalização da reelina estão relacionados à diminuição da plasticidade sináptica e à redução da rede de conexão cerebral na DA, e a quantificação de proteínas implicadas na regulação da função sináptica, como a reelina, ApoE e fragmentos solúveis dos receptores ApoE 2 (ApoER2), poderiam ser uma ferramenta para avaliar a eficiência da sinalização de reelin no cérebro. Assim, o objetivo deste projeto é estudar os mecanismos moleculares da sinalização de reelina e função sináptica de acordo com o genótipo APOE. Para esse fim, durante o estágio no exterior, iremos avaliar os níveis da proteína ApoE, da reelina e dos fragmentos internos do receptor ApoER2 C-terminal em amostras de cérebros humanos e de líquido cefalorraquidiano de carreadores e não carreadores de APOE4. Além disso, utilizando células de cultura tratadas com ApoE, iremos analisar o processamento proteolítico da APP (proteína precursora de A²), avaliar a densidade de espinhos dendríticos e analisar a afinidade de diferentes isoformas de ApoE para o receptor ApoER2. É importante destacar que, no Brasil, o desenvolvimento de estudos com cérebros humanos não é comum, uma vez que não temos grandes bancos de cérebro disponíveis para pesquisas no país. Os resultados deste estudo ajudarão a entender melhor os efeitos do genótipo APOE na função sináptica, através de uma análise dos mecanismos moleculares. (AU)