SAMbA: uma nova estratégia terapêutica para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp)

Resumo

A insuficiência cardíaca (IC) é a principal causa de morbidade e mortalidade em todo o mundo. Ela é classificada em dois subgrupos, os que apresentam IC com fração de ejeção reduzida (ICFEr) e os que apresentam IC com fração de ejeção preservada (ICFEp). A ICFEp é responsável por 50% dos casos de IC, sendo mais prevalente em mulheres e idosos. Em geral, o aparecimento da ICFEp está associado a presença de algumas comorbidades como hipertensão arterial, diabetes e obesidade, o que parece favorecer mudanças estruturais e funcionais características da síndrome como remodelamento ventricular, disfunção diastólica cardíaca e intolerância aos esforços. Entretanto, pouco se compreende sobre os mecanismos moleculares envolvidos no estabelecimento e progressão da ICFEp, dificultando o desenvolvimento de estratégias terapêuticas eficazes e específicas no combate dessa síndrome.Recentemente, o conhecimento sobre a fisiopatologia da ICFEp estabeleceu que além dos distúrbios hemodinâmicos e morfológicos cardíacos associados à doença, alterações no número, tamanho e bioenergética mitocondrial estão presentes no coração de pacientes portadores de ICFEp. Esses dados associativos, mas clinicamente relevantes, sugerem que o prejuízo na dinâmica e bioenergética mitocondrial está envolvido na fisiopatologia da ICFEp em humanos. Entretanto, faltam provas de conceito apontando causalidade entre os dois fenômenos. Nosso grupo de pesquisa recentemente desenvolveu uma molécula, denominada SAMbA, capaz de restaurar a dinâmica e a bioenergética mitocondrial cardíaca em modelo experimental de ICFEr. Quando administrada cronicamente, essa molécula restaura a atividade catalítica da mitofusina 1 (mfn1, envolvida na fusão mitocondrial) e, consequentemente, reverte o processo de fragmentação mitocondrial e disfunção cardíaca observado ICFEr. Baseados nesses achados, levantamos a hipótese que o prejuízo na dinâmica mitocondrial cardíaca contribui para o estabelecimento e progressão da ICFEp. E ainda, que o tratamento sustentado com a molécula SAMbA reverterá a fragmentação mitocondrial, resultando no reestabelecimento da bioenergética mitocondrial e melhora do remodelamento e função cardíaca na ICFEp. Sendo assim, com o objetivo de melhor compreender o papel da fragmentação mitocondrial na ICFEp, propomos no presente projeto de pesquisa: 1. Caracterizar a dinâmica e a bioenergética mitocondrial cardíaca em modelo experimental de ICFEp utilizando ratos Wistar machos e 2. Testar a eficácia do tratamento sustentado com a molécula SAMbA no prognóstico da ICFEp em ratos.Para isso, avaliaremos o perfil da expressão gênica e proteica das mitofusinas e OPA1 (envolvidas na fusão mitocondrial), Drp1, Fis1, Mff, MiD49 e MiD51 (envolvidas na fissão mitocondrial), a morfologia, o consumo de oxigênio e a liberação de peróxido de hidrogênio de mitocôndrias isoladas do coração de ratos com ICFEp e seus respectivos controles. Além disso, serão analisados função e remodelamento cardíaco, peso corporal, sobrevida, tolerância ao esforço físico e níveis circulantes de glicose, triglicerídeos, colesterol e peptídeo natriurético B (marcador de ICFEp utilizado na clínica) nesses animais. Por fim, testaremos o efeito da administração crônica da molécula SAMbA ou seu veículo na ICFEp, avaliando os mesmos parâmetros supracitados. A ICFEp será induzida em ratos Wistar machos através da combinação de dieta hiperlipídica e infusão crônica de Angiotensina II por 12 semanas, gerando o mesmo estresse metabólico e hemodinâmico observado em pacientes com ICFEp. Os tratamentos com a molécula SAMbA ou seu veículo serão realizados através de minibombas osmóticas, tendo início na 4ª semana após indução de ICFEp e duração de 8 semanas. Esse estudo torna-se importante uma vez que a compreensão mais detalhada do papel da dinâmica mitocondrial na ICFEp poderá contribuir para o futuro emprego de terapias que atuem em mecanismos-chave envolvidos na fisiopatologia da ICFEp, como a molécula SAMbA. (AU)