Investigação de variantes genéticas em indivíduos com a Síndrome da Deleção 22q11.2 e seu efeito no fenótipo

Resumo

A Síndrome da Deleção 22q11.2 (SD22q11.2) resulta da perda de segmentos de DNA do cromossomo 22 e é a mais frequente dentre as síndromes de microdeleção. A região 22q11.2, envolvida na deleção, é bastante complexa e contém sequências de DNA altamente repetitivas denominadas Low Copy Repeats (LCR), que tornam a região suscetível a rearranjos genômicos recorrentes. A manifestação dos sinais clínicos da SD22q11.2 é ampla, podendo afetar diferentes órgãos e sistemas, variando de forma leve a grave. Dentre as diversas manifestações clínicas da síndrome estão: defeitos cardíacos, insuficiência do timo, imunodeficiência, alterações faciais, escoliose e doenças psiquiátricas, como a Esquizofrenia. Essa variabilidade fenotípica apresentada pelos pacientes é observada até mesmo entre membros da mesma família. Apesar de os genes sensíveis à dose localizados na região deletada serem os principais candidatos ao fenótipo, os mecanismos moleculares envolvidos na etiologia da variabilidade fenotípica da síndrome parecem ser mais complexos. Dessa maneira, tem sido sugerido que modificadores genéticos, como as variações do número de cópias (CNVs, do inglês, copy number variation) ou as variantes de nucleotídeo único (SNVs, do inglês, single nucleotide variant), fora da região deletada em 22q11.2, poderiam modificar a expressividade do fenótipo. No presente projeto, serão avaliadas SNVs para uma melhor compreensão de modificadores genéticos envolvidos na heterogeneidade fenotípica da SD22q11.2. Serão realizadas análises computacionais a partir de dados provenientes do sequenciamento de um painel de genes candidatos para as alterações fenotípicas da síndrome. Será avaliado o papel de variantes genéticas, seu impacto na expressão de mRNAs, seu envolvimento com as interações mRNA-miRNAs, e a relação dessas alterações com o fenótipo apresentado pelos pacientes. Ainda, serão aplicados modelos de aprendizado de máquina (machine learning), especialmente para a escoliose, a partir dos dados genômicos em larga escala gerados pela técnica de SNP-array. Dessa forma, será possível a correlação dos dados obtidos com o fenótipo dos pacientes de forma a se conhecer melhor os fatores genéticos envolvidos na heterogeneidade clínica da SD22q11.2, e ainda, na escoliose idiopática na população em geral. (AU)