Caracterização detalhada das células T em Adenocarcinomas Ductais Pancreáticos

Resumo

Adenocarcinoma Ductal Pancreático (PDA) é uma doença letal com sobrevida mediana de <11 meses. Ressecção cirúrgica é a única opção terapêutica com potencial de cura, e novas estratégias para a melhora do prognóstico de PDA incluem a estratificação molecular de tumores em subgrupos biologicamente homogêneos e o desenvolvimento de imunoterapias. Nos últimos anos, inibidores de immune-checkpoints que aumentam a atividade das células T e revigoram a imunidade antitumoral começaram a transformar a Oncologia Clínica. Com a exposição persistente a antígenos, linfócitos infiltrados em tumores geralmente se tornam disfuncionais/exaustos e passam a expressar immune-checkpoints como Programmed Cell Death 1 (PD1). Anticorpos que bloqueiam o eixo PD1-PD1 ligante 1 (PDL1) foram aprovados como primeira/segunda linha de tratamento de diversos cânceres, no entanto, apenas uma minoria dos pacientes obtém benefícios duradouros. Em PDA, monoterapia com anti-PD1/PDL1 possui eficácia limitada (~3%) e os mecanismos de resistência permanecem pouco compreendidos. Portanto, é necessário realizar uma caracterização detalhada do componente imune de tais tumores, a fim de elaborar regimes terapêuticos racionais que maximizem os benefícios clínicos. Sendo assim, utilizaremos single cell RNA-seq (scRNA-seq), assay for transposase-accessible chromatin using sequencing (ATAC-seq) e ensaios in vitro, para dissecar o panorama transcricional, epigenético e funcional das células T em PDA e explorar suas redes de interações com outros leucócitos. Com isso, poderemos i) entender a resistência de PDA a anti-PD1/PDL1; ii) identificar moléculas alvo mais adequadas para imunoterapia; e iii) abrir caminho para terapias combinatórias que envolvam novas estratégias farmacológicas (ex. modulação epigenética) para a reprogramação eficaz de células T. (AU)