Mecanismos moleculares envolvidos na dessensibilização de receptores adrenérgicos recepotres ± durante a Sepse: potencial para o tratamento da Vasoplegia

Resumo

A Sepse é uma síndrome complexa desencadeada por uma resposta inflamatória sistêmica de origem infecciosa e é caracterizada por um conjunto de eventos inflamatórios, metabólicos e hemodinâmicos, como: aumento das concentrações sistemicas de mediadores inflamatórios, ativação dos leucócitos, acidose lática, colapso cardiovascular caracterizado pela perda do tônus vascular (Vasoplegia), levando a hipotensão e a hipoperfusão de tecidos/órgãos (Dellinger et al., 2013; Duan et al., 2015). Em certas situações, a severa hipotensão decorrente da Sepse é refratária a reanimação volêmica, levando a falência de órgãos vitais e ao choque séptico (Gamcrlidze et al., 2015; Geloen et al., 2015). O tratamento para esta condição é baseado na administração de vasopressores, sendo a noradrenalina um dos principais agentes utilizados (Geloen et al., 2015). A noradrenalina, uma catecolamina, exerce seus efeitos vasopressores por meio da ativação de adrenoceptores a1 presentes na musculatura lisa de vasos (Bangash et al., 2012). Os adrenoceptores a1 são divididos em três subtipos (a1A, a1B e a1D) e classicamente acoplam-se à proteína Gq/11, a qual produz em última instância a mobilização de cálcio intracelular (Ca2+i) e a ativação da proteína quinase C (PKC) que são capazes de induzir a contração da musculatura lisa vascular (Amberg & Navedo, 2013). Evidências clínicas têm demonstrado que no choque séptico observa-se severa hiporresponsividade vascular a despeito dos elevados níveis plasmáticos de catecolaminas endógenas e/ou exógenas, o que reduz a eficácia do tratamento e aumenta a taxa de mortalidade dos pacientes (Levy et al., 2010; Geloen et al., 2015). O exato mecanismo responsável à hiporresponsividade catecolaminérgica na Sepse ainda não está elucidada, mas acredita-se que a dessensibilização dos adrenoceptores a1 tem um papel na falta de efeitos vasopressores das catecolaminas no choque séptico (Ghosh & Liu, 1983; Hwang et al., 1994; Geloen et al., 2015). A dessensibilização dos adrenoceptores a1 é um processo que pode ser independente de proteína G e com envolvimento da via de sinalização de b-arrestinas, as quais induzem a internalização dos receptores (Stanasila et al., 2008; Akinaga et al., 2013; Pupo et al., 2016). Neste contexto, evidências recentes têm demonstrado que certos ligantes de receptores acoplados à proteína G podem ativar preferencialmente uma via de sinalização em detrimento de outra (agonismo tendencioso), com importantes consequências na prática clínica (Rajagopal et al., 2010; Kenakin & Christopoulos, 2013). Além disto, eventos moleculares estimulados pelos mediadores inflamatórios contribuem para a intenalização dos receptores, ou seja, uma via de desensibilização dos receptores independente dos efeitos dos agonistas tendenciosos. Desta forma, este trabalho tem como objetivo avaliar in vitro e in vivo o agonismo tendencioso de ligantes classicos dos adrenoceptores a1, identificando compostos que tenham preferência pela via da Proteína Gq/11 (mobilização de Ca2+i) em comparação com a via das b-arrestinas (internalização de receptores/dessensibilização) em situações controles e de Sepse grave. Pretende-se também identificar as principais vias moleculares envolvidas na desensibilização dos receptores. A partir pretende-se investigar se a inibição farmacologica ou a deleção genética de componentes dessas vias moleculares previnem a Vasoplegia obsevada na Sepse. Os resultados deste estudo, apontarão novos compostos que poderão ser utilizados de maneira eficaz no tratamento da Vasoplegia na Sepse, aumentando o sucesso da terapia e a sobrevida dos pacientes. (AU)