LRRK2 e Rab GTPases na neurodegeneração causada pela Doença de Parkinson esporádica

Resumo

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum no mundo, gerando debilitações progressivas para o paciente, como comprometimento motor, déficit cognitivo e psiquiátrico. De todos os casos registrados da doença, apenas 10% são familiares, enquanto 90% deles são de causas desconhecidas, ou seja, idiopáticas (iDP). Embora a maioria dos casos de DP seja idiopática e tenha uma etiologia amplamente desconhecida, mutações em ~ 20 genes, incluindo LRRK2 (quinase 2 rica em leucina), causam parkinsonismo genético raro. Todas as mutações patogênicas no LRRK2 resultam na hiperativação da LRRK2 quinase, sendo assim um alvo adequado para o planejamento de estratégias terapêuticas. Além disso, há relatos de pacientes com iDP que apresentam ativação exacerbada da LRRK2, com aumento de sua atividade de quinase, sendo isso um fator de risco para o desenvolvimento da DP, mas o papel exato do LRRK2 nessa patologia ainda não está totalmente esclarecido. Avanços recentes apontam a LRRK2 como tendo um papel fundamental na regulação da autofagia, um processo de degradação e reciclagem de organelas e proteínas celulares. Para isso, a LRRK2 fosforila um subgrupo de proteínas chamado Rabs-GTPases e regula sua capacidade de se ligar a proteínas efetoras cognatas. A principal função das proteínas Rab é controlar dinâmica de membranas na célula, como tráfego vesicular, endocitose, etc. Entre as fosforilações de Rabs mediadas por LRRK2, está a Rab10, que tem sido implicada na manutenção do retículo endoplasmático, tráfico de vesículas e autofagia. A fosforilação de Rab10 induzida por LRRK2 inibe sua função impedindo a dissociação do GDP, um evento necessário para a distribuição e reciclagem da membrana. Assim, a atividade aberrantemente aumentada da LRRK2 quinase está provavelmente associada à atividade reduzida da Rab10 e seus efetores, permitindo o acúmulo de agregados citoplasmáticos neuronais, como a proteína envolvida na DP, ±-sinucleína. No entanto, além da Rab 10, é descrito que a LRRK2 potencialmente medeia a fosforilação nas seguintes Rabs: Rab 1a, 1b, 3c, 8a, 8b e 35, embora as consequências para essas fosforilações sejam desconhecidas. Em neurônios, a reciclagem e dinâmica da membrana é essencial para definir domínios subcelulares e controlar a maioria de suas funções fisiológicas. Sendo assim, propomos avaliar as consequências da indução farmacológica de Parkinson Esporádico in vivo e in vitro sobre a atividade da LRRK2 e as consequências dessa ativação sobre a dinâmica de tráfego de membrana e de autofagia mediada por Rabs 8a e 35 e como esses eventos podem levar à dispnéia e à morte neuronal dopaminérgica. (AU)