Papel da netose como moduladora da cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina

Resumo

A doxorrubicina é um quimioterápico utilizado no tratamento de neoplasias malignas com alta efetividade. No entanto, pode cursar com cardiotoxicidade, que se manifesta como dilatação ventricular esquerda e disfunção cardíaca. A fisiopatologia da cardiotoxicidade ainda não é claramente entendida, mas ocorre disfunção mitocondrial, aumento do estresse oxidativo e ativação de metaloproteinases de matriz (MMP). Entre as diversas vias multifatoriais que são ativadas após administração da doxorrubicina, a resposta inflamatória figura como importante modulador do processo de cardiotoxicidade. Neste contexto, o papel dos neutrófilos merece destaque especial, pois são as primeiras células a responderem à injúria tecidual. Assim, por meio da produção de substâncias quimioatrativas, são capazes de "orquestrar" toda a resposta imune subsequente, o que certamente está relacionado à instalação da cardiotoxicidade. Além da fagocitose e degranulação, os neutrófilos são capazes de produzir NETs (neutrophill extracelular traps), em processo denominado netose. As NETs são estruturas em formato de redes compostas por material citoplasmático e nuclear tais como DNA, mieloperoxidase e elastase. A extrusão das NETs ocorre de maneira coordenada precocemente em resposta a diversos estímulos infecciosos ou não. Até o momento, não há dados na literatura em relação à influência das NETs na cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina. Nesse sentido, o primeiro objetivo deste projeto será identificar potenciais semelhanças e diferenças entre o quadro agudo e o crônico da cardiotocxicidade induzida pela doxorrubicina. Adicionalmente, analisaremos se a toxicidade resultante da doxorrubicina, tanto a aguda como a crônica, está associado com a presença de NETs e se há associação da netose com variáveis inflamatórias, do metabolismo energético cardíaco, do estresse oxidativo e da matrix extracelular cardíaca. Finalmente, pretendemos estabelecer relação de causa/consequência entre a netose e as alterações cardíacas induzida pela doxorrubicina.