Participação da metilação do DNA no controle transcricional da via hedgehog em modelo murinho de neuroinflamação induzida por LPS

Resumo

A neuroinflamação tem sido fortemente associada como fator de risco para o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas. Apesar de fazer parte do processo natural do envelhecimento e atuar em processos de defesa fisiológica, quando em desequilíbrio está relacionada à fisiopatologia das doenças neurodegenerativas. Em contrapartida, sabe-se que a via de sinalização Hedgehog tem um importante papel no controle da neurogênese e reparo tecidual no Sistema Nervoso Central (SNC). Embora existam poucas informações sobre o impacto da neuroinflamação no controle transcricional da via, em especial no organismo adulto, evidências sugerem que a desregulação das funções de Ptchd1-Gli1, pode levar à perda anormal de células precursoras da glia, progressiva degeneração neural e instalação dos quadros de disfunção cognitiva e déficits motores. Dentre os mecanismos que atuam no controle da expressão gênica a nível transcricional, ressaltamos a ação dos mecanismos epigenéticos, principalmente por serem altamente sensíveis a variações exógenas. A partir das informações apresentada e sabendo que a ativação da via Hedgehog é essencial para manutenção da atividade neuronal no cérebro adulto, esta proposta se propõe caracterizar o perfil transcricional em diferentes regiões cerebrais das enzimas da maquinaria epigenética responsáveis pela Metilação do DNA (DNMTs e TETs) e avaliar o estado de metilação da região promotora dos genes [Sonic hedgehog (Shh); Patched (Ptch); Supressor de Fusão (Sufu) e Oncogene homólogo associado ao glioma 1 (Gli1)] 24 h após a indução da neuroinflamação pela administração intraperitoneal (i.p.) de lipopolissacarídeo (LPS). A realização deste projeto nos permitirá apoiados aos resultados obtidos da caracterização do perfil transcricional identificar as regiões cerebrais mais sensíveis as alterações epigenética como também, determinar o efeito da neuroinflamação no estado de metilação da região promotora dos genes da via Hedgehog, o qual poderemos em estudos futuros validar como potencial marcador prognostico do fenótipo inflamatório no Sistema Nervoso Central.