Estudo do composto ingenol-3- angelato, como uma nova classe de sensibilizador da resistência a terapia à base de TRAIL em linhagens tumorais humanas

Resumo

O câncer é responsável por um número significativo e crescente de pacientes no mundo, representando a segunda causa de morte mundial. Entre os avanços no desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas antitumorais, ressalta-se a indução seletiva a morte celular como uma ferramenta fundamental. Em particular, o ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral, TRAIL, induz a atividade pró-apoptótica seletiva em células tumorais, envolvendo seus receptores de morte cognatos DRs (DR4 e/ou DR5), in vitro e in vivo. Ensaios clínicos de fase I/II têm demonstrado o seu benefício em pacientes, promovendo respostas parciais com tolerabilidade e segurança. No entanto, a aplicação clínica de TRAIL é ainda limitada devido a resistência, inerente ou adquirida, após a administração repetida de TRAIL. Neste contexto, a combinação de TRAIL com agentes que revertem a resistência tumoral representa um futuro promissor. Estudos preliminares obtidos pelo Centro de Pesquisa em Oncologia Molecular do Hospital de Câncer de Barretos revelaram o aumento da expressão do receptor DR5 em linhagens tumorais tratadas com o composto sintético PEP005, um éster diterpeno ingenol-3-angelato derivado da planta Euphorbia peplus e aprovado pelo Foodand Drug Administration para o uso tópico no tratamento de queratose actínica. A partir de modelos de linhagens tumorais, sensíveis e resistentes ao ligante, foi demonstrado um efeito de sensibilização dessas linhagens quando o composto sintético foi combinado a molécula do ligante TRAIL recombinante (rhTRAIL) sugerindo a superexpressão do receptor DR5 como um possível mecanismo de reversão da resistência a terapia à base de TRAIL. Inserido neste contexto, propomos nesse projeto o estudo dos mecanismos de ação implicados na reversão da resistência a terapia à base de TRAIL a partir do tratamento combinatório do composto sintético PEP005 e do ligante rhTRAIL em linhagens tumorais. Estas abordagens serão fundamentais para caracterizar o tratamento combinatório do composto PEP005 e do ligante rhTRAIL como modalidade terapêutica antineoplásica e potenciais candidatos para futuros ensaios clínicos.