Bolsa 19/23245-5 - Biologia celular, Neoplasias - BV FAPESP
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Estudo do composto ingenol-3- angelato, como uma nova classe de sensibilizador da resistência a terapia à base de TRAIL em linhagens tumorais humanas

Processo: 19/23245-5
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Data de Início da vigência: 01 de abril de 2020
Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2020
Área de conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Etnofarmacologia
Pesquisador responsável:Viviane Aline Oliveira Silva
Beneficiário:Camila Aparecida Faleiros
Instituição Sede: Hospital do Câncer de Barretos. Fundação Pio XII (FP). Barretos , SP, Brasil
Assunto(s):Biologia celular   Neoplasias   Linhagem celular tumoral   Antineoplásicos   Fatores de necrose tumoral   Ensaio clínico
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:câncer | ingenol-3- angelato | Terapia | Trail | Oncologia, Biologia Celular e Molecular

Resumo

O câncer é responsável por um número significativo e crescente de pacientes no mundo, representando a segunda causa de morte mundial. Entre os avanços no desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas antitumorais, ressalta-se a indução seletiva a morte celular como uma ferramenta fundamental. Em particular, o ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral, TRAIL, induz a atividade pró-apoptótica seletiva em células tumorais, envolvendo seus receptores de morte cognatos DRs (DR4 e/ou DR5), in vitro e in vivo. Ensaios clínicos de fase I/II têm demonstrado o seu benefício em pacientes, promovendo respostas parciais com tolerabilidade e segurança. No entanto, a aplicação clínica de TRAIL é ainda limitada devido a resistência, inerente ou adquirida, após a administração repetida de TRAIL. Neste contexto, a combinação de TRAIL com agentes que revertem a resistência tumoral representa um futuro promissor. Estudos preliminares obtidos pelo Centro de Pesquisa em Oncologia Molecular do Hospital de Câncer de Barretos revelaram o aumento da expressão do receptor DR5 em linhagens tumorais tratadas com o composto sintético PEP005, um éster diterpeno ingenol-3-angelato derivado da planta Euphorbia peplus e aprovado pelo Foodand Drug Administration para o uso tópico no tratamento de queratose actínica. A partir de modelos de linhagens tumorais, sensíveis e resistentes ao ligante, foi demonstrado um efeito de sensibilização dessas linhagens quando o composto sintético foi combinado a molécula do ligante TRAIL recombinante (rhTRAIL) sugerindo a superexpressão do receptor DR5 como um possível mecanismo de reversão da resistência a terapia à base de TRAIL. Inserido neste contexto, propomos nesse projeto o estudo dos mecanismos de ação implicados na reversão da resistência a terapia à base de TRAIL a partir do tratamento combinatório do composto sintético PEP005 e do ligante rhTRAIL em linhagens tumorais. Estas abordagens serão fundamentais para caracterizar o tratamento combinatório do composto PEP005 e do ligante rhTRAIL como modalidade terapêutica antineoplásica e potenciais candidatos para futuros ensaios clínicos.

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ALVES, ANA LAURA, V; DA SILVA, LUCIANE S.; FALEIROS, CAMILA A.; SILVA, VIVIANE A. O.; REIS, RUI M.. The Role of Ingenane Diterpenes in Cancer Therapy: From Bioactive Secondary Compounds to Small Molecules. NATURAL PRODUCT COMMUNICATIONS, v. 17, n. 7, p. 30-pg., . (19/23245-5, 19/05142-4)

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