Estudo da indução de microRNAs regulatórios por TNP dependente da ativação do receptor de hidrocarboneto arílico (AhR)

Resumo

A missão da Plataforma Zebrafish do Laboratório Especial de Toxinologia Aplicada - LETA do Instituto Butantan é usar toxinas como ferramentas moleculares para o estudo de mecanismos reguladores que controlam a inflamação. Na Unidade de Imunorregulação introduziu-se o estudo de peixes peçonhentos sendo descoberta uma família de toxinas Natterinas e o peptídeo inédito TnP com atividade anti-inflamatória a partir do veneno do peixe brasileiro Thalassophryne nattereri (niquim). A investigação do perfil de respostas de diversos elementos que controlam a transcrição de proteínas é um dos biomarcadores potenciais de alterações decorrentes da exposição a toxinas. Desse modo focamos nesse estudo o receptor de hidrocarboneto Arílico-AhR, que é um conhecido fator de transcrição dependente de ligante conhecido por sua resposta a poluentes ambientais. Apesar de haver muito conhecimento sobre a ação toxicológica do AhR em resposta a HPAs e PCDDs, pouco é entendido sobre o papel fisiológico de AhR, sendo que esse pode regular múltiplas vias de sinalização, desenvolvimento, homeostase imune, morte celular e inflamação, além de induzir a super-regulação de miRNAs para inibir a carcinogênese. Recentemente, o AhR emergiu como um supressor de inflamação, estresse oxidativo e apoptose através de mecanismos que podem envolver a regulação de microRNAs não codificantes. Portanto este trabalho tem como objetivo utilizar o Zebrafish como um organismo modelo para a investigação do papel do fator de transcrição AhR na regulação da expressão de miRNA em resposta ao tratamento com TnP e mecanismos celulares e moleculares adjacentes. A nossa hipótese é que TnP ativa o receptor AhR, que por sua vez sofre translocação do citosol para o núcleo. Em seguida, miRNAs podem ser produzidos levando a repressão de genes inflamatórios, sendo que a melhor compreensão dos mecanismos que regulam os eventos inflamatórios agudos podem nos levar ao desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas e/ou mais eficientes, além de contribuir no entendimento dos mecanismos moleculares subjacentes a esta possível forma de tratamento envolvendo o TnP. (AU)