O papel do receptor P2Y1 na Doença de Parkinson

Resumo

A Doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa altamente prevalente e suas principais características são a morte de neurônios dopaminérgicos, disfunções motoras, constipação e transtornos psiquiátricos como comorbidade, os quais podem ser responsáveis pela incapacitação e pela diminuição de qualidade de vida. Sabe-se que a microglia e os astrócitos são importantes no controle da lesão, pelas suas capacidades fagocíticas, de liberação de moléculas neurotróficas e pela formação da cicatriz glial, na qual pode limitar a área lesionada e prevenir a disseminação da inflamação. Após a descoberta da neurogênese adulta, ela tem sido amplamente estudada como possível estratégia terapêutica para doenças que apresentam morte neuronal. Essa abordagem é principalmente relevante para a Doença de Parkinson, uma vez que células tronco neurais da zona subventricular podem migrar para a via nigroestriatal, onde há morte dos neurônios dopaminérgicos. O receptor purinérgico P2Y1 pode promover aumento da concentração intracelular de Ca+2, migração de células microgliais, reatividade dos astrócitos, modular diversas citocinas, quimiocinas e fatores neurotróficos, induzir proliferação e migração de CTNs e modular dopamina. Esses mecanismos já foram descritos como controladores da neurogênese adulta ou parecem ser importantes no processo de neuroregeneração. Apesar da evidente sobreposição entre características neuroquímicas da doença e os mecanismos que este receptor pode modular, nenhum estudo verificou o papel do receptor P2Y1 na Doença de Parkinson. Nesse sentido, essa proposta de projeto pretende verificar o papel do receptor P2Y1 na Doença de Parkinson. Para isso, será mensurada a expressão do receptor P2Y1 em tecidos post-mortem de pacientes com Parkinson e será realizado o modelo animal de lesão estriatal por 6-OHDA. Para maior translacionalidade, será padronizada a administração intranasal do agonista seletivo do receptor P2Y1, MRS2365, em ratos. No que diz respeito ao modelo animal, nossos principais objetivos é avaliar a participação do receptor P2Y1 sobre a formação de cicatriz glial e recrutamento das células tronco neurais da zona subventricular para o estriado lesionado. Ainda, utilizando-se do cultivo primário de células tronco neurais da zona subventricular, analisaremos diferenças celulares e moleculares de neuroesferas de ratos tratados e não tratados com MRS2365 após a indução da lesão por 6-OHDA. Nossos resultados preliminares mostraram que a neurogênese dopaminérgica é a via que mais contribui para a patogênese da Doença de Parkinson na substantia nigra e que a lesão por 6-OHDA na via nigroestriatal parece induzir uma diminuição da expressão do receptor P2Y1. Esses resultados indicam que o receptor P2Y1 pode exercer potencial função terapêutica na neuroregeneração. (AU)