Explorando o papel da ferroptose na indução de morte por temozolomida em glioblastoma

Resumo

Glioblastoma é um tipo de câncer extremamente agressivo sendo que pacientes com esse tipo de tumor tem sobrevida média entre 12 e 15 meses. Quase todos os pacientes sucumbem nos primeiros anos após o diagnóstico da doença devido a resistência ao tratamento quimioterápico. A quimioterapia padrão é realizada através da administração de temozolomida (TMZ) que é um agente alquilante que induz morte celular pela indução de diversos danos no DNA. Entre os diferentes tipos de lesões provocados por TMZ O6-metilguanina configura-se como a mais tóxica. Esta lesão é reparada pela enzima O6-metilguanina metiltransferase (MGMT) e caso não seja reparada essa lesão pode levar a morte celular via atividade da via de reparo de bases mal pareadas (MMR, do inglês mismatch repair). Como consequência, a expressão de MGMT e atividade de MMR estão fortemente associadas a resistência à TMZ. Entretanto, devido a alta recorrência após tratamento com TMZ mesmo em pacientes que não tem alterações nessas vias, outros processos celulares devem estar envolvidos na resistência à TMZ. Nesse sentido, nosso grupo demonstrou que o fator de transcrição NRF2 pode mediar resistência à TMZ através da indução da síntese e utilização de glutationa. Recentemente, foi descrito que NRF2 modula um tipo de morte celular chamado ferroptose e que esta função de NRF2 está intimamente ligado ao metabolismo de glutationa. Sendo assim, neste projeto de mestrado iremos avaliar se o tratamento com TMZ é capaz de induzir ferroptose e se esse processo é regulado por NRF2. Importante pontuar que já existem reguladores de ferroptose em uso na clínica, por exemplo sorafenibe, para tratamento de câncer renal, de fígado e de tireoide. Assim, pretendemos estabelecer protocolo de tratamento in vitro utilizando a combinação TMZ e moduladores de ferroptose em células de glioblastoma humano. (AU)