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Estudo do antagonismo de receptores purinérgicos no processo inflamatório e ativação microglial em modelos in vivo e in vitro de Doença de Parkinson

Processo: 19/26852-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2020
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Alexander Henning Ulrich
Beneficiário:Ágatha Oliveira Giacomelli
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/07366-4 - Receptores de purinas e cininas como alvos de estudo e intervenção terapêutica em doenças neurológicas, AP.TEM
Assunto(s):Neurociências   Regeneração nervosa   Receptores purinérgicos   Neuroinflamação   Microglia   In vivo   Técnicas in vitro   Doença de Parkinson

Resumo

Dentre os processos envolvidos na neurodegeneração na Doença de Parkinson (DP), está o acúmulo de proteínas alfa-sinucleína ubiquitinizadas, que levam a distúrbios metabólicos celulares. Esses processos desencadeiam a liberação de ATP e disparam respostas inflamatórias com recrutamento e ativação da microglia residente, exacerbando a secreção de citocinas pró-inflamatórias que podem induzir a morte neuronal e de outros tipos celulares. Essa ativação está envolvida tanto em processos benéficos, por desencadear mecanismos de proteção contra estresse oxidativo, quanto a processos pró-apoptóticos que envolvem a produção de ROS, citocinas e de prostaglandinas pró-inflamatórias. Com a liberação de ATP e alfa-sinucleína decorrente da morte celular, há a amplificação da neuroinflamação e do processo lesivo, acumulando microglia ao redor de agregados de alfa-sinucleína e aumentando a liberação de citocinas pró-inflamatórias. Parte dessa ação ocorre devido a ligação do ATP e ativação dos receptores purinérgicos P2X7, cuja antagonização tem se mostrado eficaz em prevenir e reverter o deficit dopaminérgico observado em modelos animais de DP. Além disso, resultados de nosso laboratório mostram que esse antagonismo utilizando Brilliant Blue G (BBG) induz neurorregeneração associada a redução da atividade microglial e da resposta inflamatória. Entretanto, os mecanismos envolvidos nesse efeito ainda não foram elucidados. Sendo assim, são necessários estudos que elucidem o papel do BBG na neurorregeneração observada. Além do P2X7R, dados de nosso laboratório mostram que a antagonização do P2Y6R com a droga MRS2578 protege a morte de neurônios dopaminérgicos em modelo animal de DP induzido por 6-OHDA. Sabe-se que o P2Y6R está envolvido no processo de fagoptose de neurônios viáveis por células microgliais. Estudos de exosomas tem mostrado resultados interessantes na DP. Células microgliais BV-2 submetidas a ±-sinucleína apresentaram maior liberação de exossomas e consequente aumento de morte de neurônios corticais, um possível indício do envolvimento na neurodegeneração observada na DP. Sabendo que ±-sinucleína é transferida entre células de pacientes com DP através de exossomas, e que células SH-SY5Y submetidas a ±-sinucleína transferem essa proteína para células sadias pelo mesmo método, a elucidação de uma maneira de diminuir a propagação de ±-sinucleína por exossomas pode ser um alvo potencial tanto na piora da neurodegeneração quanto no transplante celulas como terapia para a DP. Além disso, resultados mostram que a liberação de IL-1² e caspase-1 por exossomas pode ser mediada pela ativação de P2X7R, indicando que o efeito antiinflamatório do BBG possa envolver a diminuição da liberação de exosomas. Em neurônios dopaminérgicos in vitro, exossomas derivados de células tronco de polpa de dente foram capazes de restringir a morte neuronal induzida por 6-OHDA. Levando em consideração que o antagonismo de P2X7R e P2Y6R tem mostrado resultados promissores contra o déficit dopaminérgico induzido pela injeção de 6-OHDA, estudar esse efeito no modelo animal de injeção de ±-sinucleína, cuja neurodegeneração e inflamação são desencadeadas por outros mecanismos moleculares, complementa e reforça o potencial terapêutico dessas drogas. Sabendo que esses receptores estão amplamente envolvidos na atuação de células microgliais em processos neurodegenerativos, elucidar o envolvimento da inflamação e ativação microglial pode ser interessante não só no desenvolvimento de terapias alternativas como na elucidação das bases moleculares da doença. Por fim, uma vez que pacientes acometidos pela DP possuem sua capacidade neurogênica reduzida, aliar terapias antiinflamatórias à terapia de transplante celular poderia criar um microambiente imunomodulado favorável à repopulação celular, reparo do local da lesão e consequente reversão (ou diminuição) desta. (AU)

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Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
OLIVEIRA-GIACOMELLI, AGATHA; PETIZ, LYVIA LINTZMAIER; ANDREJEW, ROBERTA; TURRINI, NATALIA; SILVA, JEAN BEZERRA; SACK, ULRICH; ULRICH, HENNING. Role of P2X7 Receptors in Immune Responses During Neurodegeneration. FRONTIERS IN CELLULAR NEUROSCIENCE, v. 15, . (18/08426-0, 19/24553-5, 18/07366-4, 19/26852-0, 20/10725-6)
PILLAT, MICHELI MAINARDI; OLIVEIRA-GIACOMELLI, AGATHA; DAS NEVES OLIVEIRA, MONA; ANDREJEW, ROBERTA; TURRINI, NATALIA; BARANOVA, JULIANA; LAH TURNSEK, TAMARA; ULRICH, HENNING. Mesenchymal stem cell-glioblastoma interactions mediated via kinin receptors unveiled by cytometry. Cytometry Part A, v. 99, n. 2, SI, . (18/07366-4, 20/10725-6, 12/50880-4, 19/24553-5, 19/26852-0)
GLASER, TALITA; ANDREJEW, ROBERTA; OLIVEIRA-GIACOMELLI, AGATHA; RIBEIRO, DEIDIANE ELISA; MARQUES, LUCAS BONFIM; YE, QING; REN, WEN-JING; SEMYANOV, ALEXEY; ILLES, PETER; TANG, YONG; et al. Purinergic Receptors in Basal Ganglia Diseases: Shared Molecular Mechanisms between Huntington's and Parkinson's Disease. NEUROSCIENCE BULLETIN, v. 36, n. 11, SI, p. 1299-1314, . (15/13345-1, 19/24553-5, 18/17504-5, 19/26852-0, 18/07366-4)
RIBEIRO, DEIDIANE ELISA; OLIVEIRA-GIACOMELLI, AGATHA; GLASER, TALITA; ARNAUD-SAMPAIO, VANESSA F.; ANDREJEW, ROBERTA; DIECKMANN, LUIZ; BARANOVA, JULIANA; LAMEU, CLAUDIANA; RATAJCZAK, MARIUSZ Z.; ULRICH, HENNING. Hyperactivation of P2X7 receptors as a culprit of COVID-19 neuropathology. MOLECULAR PSYCHIATRY, v. 26, n. 4, . (15/13345-1, 19/24553-5, 18/17504-5, 15/19128-2, 19/26852-0, 18/07366-4)

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