Centro Reino-Unido:Brazil para o Estudo da Leishmaniose (JCPiL). plano de trabalho 1. patologia molecular da leishmaniose: em direção à terapia dirigida ao hospedeiro nas leishmanioses

Resumo

Compreender a fisiopatologia das várias formas clínicas de leishmaniose encontradas no Brasil requer uma fenotipagem profunda das respostas dos pacientes no local da infecção. Com o objetivo de fenotipar, existe um projeto de patologia molecular em andamento (com financiamento do MRC) incluindo compartilhamento de dados por meio de uma plataforma de patologia digital. Neste projeto, novos ensaios de imunohistoquímica multiplex e RNA-FISH, transcriptômica de tecidos inteiros por Nanostring e Perfil Espacial Digital Nanostring (DSP) foram desenvolvidos com a identificação de alguns novos alvos para terapia na Universidade de York, inicialmente nos casos de CL causados por L. Donovani no Sri Lanka. Além de procedimentos padronizados e formas clínicas para possibilitar a quantificação e comparação confiável dos parâmetros das lesões, foram desenvolvidos. Com base nessas conquistas, neste WP1, nosso objetivo é promover a fenotipagem profunda em pacientes em todo o espectro de leishmaniose encontrado no Brasil, comparando lesões cutâneas e mucosas de pacientes infectados por L. braziliensis e L. guyanensis, bem como em aspirados de medula óssea de pacientes com LV infectados com L. infantum. O conhecimento dessas terapias dirigidas ao hospedeiro, em contraste com a terapia parasitária atual, desempenhará um papel no tratamento de pacientes com leishmaniose (isoladamente ou como adjuvante da quimioterapia convencional) e a crescente evidência de que pelo menos para algumas formas de leishmaniose observamos semelhanças no perfil imunológico daquele encontrado no microambiente tumoral, focaremos na definição de vias reguladoras ou de pontos de verificação (por exemplo, IGF-I, IDO-1, IL-10, CTLA-4, PD-L1 / PD -1). Além disso, com o advento de novas abordagens, a fenotipagem de RNA do Nanostring Digital Spatial Profiling fornecerá o desenvolvimento de novas ferramentas para analisar a expressão de genes de forma espacialmente resolvida em amostras de biópsia, fornecendo uma visão sem precedentes da interação hospedeiro-parasita. Nosso objetivo é alcançar dados relevantes, espacialmente resolvidos, sobre os mecanismos imunológicos que operam nas várias formas de leishmaniose e sobre a resposta do parasita a elas, e identificar as vias do hospedeiro que podem ser o foco para o desenvolvimento de novas terapias para uso(isoladamente ou como adjuvante da quimioterapia convencional). Com o desenvolvimento de camundongos avatar usando células de controle e de pacientes e com infecção por cepas de Leishmania derivadas de pacientes, são planejados ensaios visando o tratamento com o uso de inibidores ou imunoterapêuticos como antagomirs. (AU)