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Mecanismo de formação e estabilidade dos complexos macromolecular de Hsp70 e Hsp90 em células endoteliais

Processo: 19/25503-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2020
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Celular
Pesquisador responsável:Thaís Larissa Araujo de Oliveira Silva
Beneficiário:Everton Gonzaga de Melo
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/13739-8 - Proteostase mediada pela chaperona molecular HSP70 em células endoteliais em resposta à força hemodinâmica, AP.JP
Assunto(s):Biologia celular   Sistemas macromoleculares   Proteínas de choque térmico HSP70   Células endoteliais   Tecidos suporte

Resumo

A proteostase ou homeostasia de proteína consiste de síntese, enovelamento e degradação de proteínas. O chaperoma é definido como o conjunto de chaperonas, cochaperonase enzimas de enovelamento proteico e proteínas scaffolds que regulam um braço da proteostase. Uma rede de hiperconectividade chaperoma, denominada de epichaperoma, centralizadas na HSP70 e HSP90 é encontrada em metade das célulastumorais (95 células testadas) e seu rompimento com inibidor da HSP90, PU-H71 leva à morte celular. Além disso, a presença da HSP90 com ponto isoelétrico, pI >5 foi proposto com terapia personalizada com PU-H71, atualmente em teste clínico3. Os complexos macromoleculares da HSP70 e HSP90 são também encontrados em bactérias, fungos e plantas e são modulados por estresse como estresse térmico, patogênico, presença de proteína oncogênica, entre outros 4. A nossa hipótese é que em células endoteliais (EC) o estresse crônico como o shear stress e a hipóxia promovam a formação e rompimento/rearranjo, respectivamente, destes complexos de alto peso molecular contendo HSP70 e HSP90. No caso das EC isoladas de pacientes com tromboembolismo pulmonar hipertensivo esta rede estaria comprometida e levaria a disfunção endotelial caracterizada pela redução na produção de óxido nítrico e redução na proliferação celular. No contexto de shear stress esta rede centralizada em HSP70 serviria como arcabouço para ativação de vias de sinalização celulares específicas nasEC. A mecanotransdução é ponto de regulação importante de muitas destas vias desinalização e fundamental para resposta da célula endotelial permitindo alinhamento célula, formação de fibra de estresse e fenótipo anti-inflamatório. A utilização doi nibidor alostérico da HSP70, YK5 e sua forma biotinilada será importante ferramenta para atacarmos este projeto porque permitirá isolar estes complexos. O isolamento do nucléolo permitirá a investigação de uma rede específica neste subcompartimentonuclear. A caracterização do pI da HSP70 poderá revelar nova facetas no entendimento da resposta do endotélio ao shear stress e a hipóxia. Dependendo dos resultados a busca de modificações pós traducionais da HSP70 será um possível desdobramento deste projeto. (AU)

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