Disrupção da resistência tumoral através de terapia direcionada a depleção de células tronco tumorais em Carcinomas Mucoepidermoides Salivares

Resumo

O Carcinoma Mucoepidermóide (CME) salivar possui comportamento biológico variável sendo o grau do tumor e o estadio da doença os fatores de maior importância para o prognóstico. Tumores de baixo grau e de pequenas dimensões sem envolvimento linfonodal apresentam sobrevida livre de doença e prognóstico favorável, enquanto o oposto é visto em tumores de alto grau de diferenciação e com estadio avançado. Nesse sentido, o tratamento para CME segue sem muitos avanços. Os regimes radio e quimioterápicos propostos são pouco reproduzidos devido as toxicidades trazidas pela radioterapia e a resistência contra os atuais quimioterápicos utilizados, encontrada principalmente por Células Tronco Tumorais (CTT). A resistência a esses regimes atuais pode ocorrer devido à intensa compactação (hipoacetilação) da cromatina das CTTs que pode ser induzida pela ativação do fator de transcrição nuclear kappa B (NFκB) pela fosforilação do IκBα. Diante disso, propomos neste projeto de Doutorado avaliar in vitro o efeito de inibidores da histona deacetilase (iHDAC) e da fosforilação do IºB± isolados e associados à Cisplatina no tratamento do CME caracterizando a população de CTTs. Para isso, células derivadas de CME serão tratadas com Emetina (inibidor do IκBα), Vorinostat (iHDAC) e Cisplatina de maneira isolada e associadas em diferentes combinações. Os desfechos das terapias serão avaliados por meio de citometria de fluxo, ensaios de formação de esferas para detecção das CTTs. Também serão realizadas analises do perfil epigenético das CTT através de imunofluorescência. Esperamos com esse trabalho propor uma nova estratégia terapêutica sistêmica para pacientes com CME que visa atuar em especial nas CTTs, tentando minimizar as chances de recidiva e metástases tumorais. (AU)