Nutrição e câncer. estudo dos aspectos moleculares, proteômicos e metabolômicos em modelo experimental de caquexia

Resumo

Os trabalhos em curso em nosso laboratório têm como objetivo principal a elucidação dos efeitos metabólicos e moleculares do desenvolvimento do estado caquético em função do crescimento tumoral. A caquexia, imposta pelo câncer, é considerada um dos principais problemas no tratamento de tumores sólidos, particularmente do pâncreas, estômago, pulmão e cólon, pois nesses pacientes, pela intensa mobilização de substratos dos tecidos do hospedeiro, há depleção preferencialmente da proteína muscular em função do aumento da degradação e/ou diminuição da síntese proteica no músculo. Por outro lado, pacientes com caquexia têm expectativa de vida muito reduzida e, por conseqüente, menor qualidade de vida quanto maior o grau de perda de peso, que parece não ser mediado por redução na ingestão alimentar, mas sim por fator catabólico produzido pelo tumor. Por outro lado, das complicações clínicas que podem surgir durante a gravidez, a doença neoplásica é especialmente importante, mais pela sua coexistência com outra complexa condição metabólica, do que pela sua incidência. A mãe sofre da mesma agressividade do câncer, com um agravante maior, trata-se de dois pacientes: mãe e feto. Então, o conhecimento do mecanismo molecular, bioquímico, proteômico e metabolômico da caquexia poderia ser utilizado para que o tratamento clínico desses pacientes fosse melhorado, mas também seria bastante interessante se fosse caracterizado o início do estado caquético e quantificada a intensidade desse estado. Dessa forma, os nossos trabalhos de pesquisas (ate então financiados pela FAPESP) visam investigar os efeitos do crescimento do tumor de Walker e do adenocarcinoma de colo MAC16, modelos experimentais de caquexia, sobre a espoliação da carcaça e principalmente os mecanismos envolvidos no catabolismo proteico e na inibição da síntese proteica muscular desses animais. Atualmente, temos por principal interesse elucidar o mecanismo do turnover proteico tecidual em ensaios in vivo, avaliando a ativação do sistema proteossomico e aumento da degradação de proteína, assim como os processos de inibição da síntese proteica nesses ensaios, para isso estão envolvidos projetos descritos a seguir baseados nos dois modelos experimentais de caquexia - tumor de Walker 256 e também o adenocarcinoma de colo MAC16, avaliando os processos bioquímicos e moleculares de sinalização celular e também envolvidos com os perfis metabolômico e proteômico, associado ao time-course desse processo. Adicionalmente, avaliaremos a suplementação da dieta com aminoácidos de cadeia ramificada, especificamente leucina, pois alem desse aminoácido ser utilizado como fonte energética pelo músculo esquelético, em trabalhos anteriores, verificamos seus efeitos benéficos sobre a musculatura esquelética dos animais portadores de tumor, preservando assim a massa proteica corpórea. Assim, é de especial interesse a investigação dos processos de sinalização celulares envolvidos na ativação do catabolismo e síntese proteica no desarranjo do tecido hospedeiro em função do crescimento tumoral quando associado à suplementação nutricional de leucina. Desse modo, nesse projeto tematico propomos agrupar os diferentes temas desenvolvidos em nosso laboratório como câncer associado ao estado de gravidez, ao estado de crescimento e desenvolvimento e à atividade física, visando que todos esses temas têm grande importância quanto o melhor conhecimento básico para que tenha possibilidade de translação para a clinica. Objetivamos estudar mais profundamente os mecanismos bioquímicos e moleculares envolvidos no metabolismo proteico do hospedeiro, que baseado nas nossas experiências prévias, tratará do organismo materno e fetal, do organismo em crescimento, do organismo senil e submetido ao exercício físico, focando nos tecidos musculares, hepático, tecidos fetais e placentário, em animais portadores de tumor de Walker e portadores de adenocarcinoma de cólon MAC16, submetidos ou não a dieta rica em leucina.