Estudo do papel da STI1 e potenciais fatores associados à rede de proteostase na regulação da pluripotência

Resumo

Stress Inducible Protein 1 (STI1) é uma proteína evolutivamente conservada, formada por três domínios tetratricopeptídeos repetitivos e dois domínios dipeptídeos ricos em resíduos de aspartato e prolina. A estrutura da STI1 está intimamente associada à sua multifuncionalidade nas células, sendo encontrada no citoplasma, núcleo e ambiente extracelular. Uma das principais funções da STI1 é sua atuação como co-chaperona, permitindo a formação de um complexo proteico entre as proteínas de choque-térmico HSP70-HSP90, auxiliando no dobramento e processamento de diversas proteínas clientes dessa maquinaria. O complexo formado pela STI1 é essencial para a manutenção da homeostase proteica (proteostase). Depleção total de STI1 em camundongos leva a inviabilidade dos embriões, mas apesar do fenótipo elucidado, os mecanismos moleculares exatos que levam a degeneração precoce desses animais não são totalmente conhecidos. Células-Tronco Embrionárias murinas (CTEm) representam um dos mais eficientes modelos in vitro para mimetizar o desenvolvimento embrionário inicial de mamíferos. CTE classificam-se como Células-Tronco Pluripotentes (CTPs), pois possuem a capacidade de se diferenciar em qualquer fenótipo somático adulto sob estímulos adequados, e podem se autorrenovar indefinidamente sem senescência celular. CTPs possuem mecanimos de controle de proteoma avançados, entre eles o aumento na síntese de chaperonas e co-chaperonas, como a STI1. Muitos fatores cruciais da biologia das CTPs ainda permanecem desconhecidos, e, portanto, compreender as bases moleculares associadas a manutenção da pluripotência é de fundamental importância, tanto para a utilização dessas células em pesquisas de doenças degenerativas e do envelhecimento, quanto a liberação de seu potencial terapêutico. Nesse sentido, o presente projeto se propõe a lançar luz sobre aspectos associados ao controle de CTPs e seu potencial de diferenciação, proliferação e autorrenovação através dos mecanismos de proteostase. Ainda, buscamos encontrar novas vias moleculares, possivelmente moduladas pela STI1, associadas ao controle da pluripotência e desenvolvimento inicial de mamíferos. (AU)