Descoberta de novos fatores de transcrição envolvidos no desenvolvimento da esteatose, esteatopatite e câncer hepático

Resumo

A Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) é definida como o acúmulo excessivo de lipídeos no fígado não relacionado com a ingestão de álcool, que se não devidamente tratada pode progredir para esteatopatite (NASH), fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular (HCC). Embora se conheçam os fatores predisponentes e sua patogênese, os mecanismos moleculares que determina a evolução da NAFLD para formas mais agressivas como cirrose e HCC permanecem pouco conhecidos. A hipótese dos múltiplos "hits", que inclui a resistência insulínica como condição inicial para o depósito de ácidos graxos nos hepatócitos, seguida da ativação de vias do estresse oxidativo, ativação de citocinas, estresse do retículo endoplasmático e ativação das vias de sinalização da apoptose e fibrogênese, têm sido proposta para explicar sua patogênese e evolução para cirrose e HCC. O desenvolvimento de processo inflamatório hepático engloba a complexa interação entre hepatócitos e macrófagos residentes no fígado denominados de células de Kupffer. A deleção de Pten e assim a ativação constitutiva da via PI3K-Akt exclusivamente em hepatócitos promove o desenvolvimento progressivo e sequencial da NAFLD, isto é, esteatose, esteatopatite, cirrose e carcinoma hepatocelular independentemente de fatores externos como dieta e agentes químicos. Tais características definem a deleção de Pten em hepatócitos como um modelo muito interessante para o estudo dos mecanismos moleculares envolvidos no desenvolvimento e progressão destas doenças hepáticas. Diversos estudos indicam que o aumento da síntese e acúmulo de lipídios em hepatócitos via lipogênese de novo induzidos pela ativação constitutiva de PI3K/Akt e o desenvolvimento de processo inflamatório local caracterizado pela maior polarização de células de Kupffer para fenótipo M1 são eventos primordiais no desenvolvimento e progressão da NAFLD. Assim sendo, com o objetivo de melhor compreender o desenvolvimento progressivo da esteatose-esteatopatite-hepatocarcinoma, realizaremos no presente projeto uma caracterização temporal do perfil morfológico, metabólico e inflamatório do fígado em associação com uma análise do proteôma do fígado de camundongos com deleção específica de Pten em hepatócitos com o objetivo de identificar fatores de transcrição que estejam envolvidos no desenvolvimento e progressão esteatose-esteatopatitehepatocarcinoma. Por fim validaremos nossos resultados pela análise de proteoma do fígado humano de pacientes nos diversos estágios desta doença.