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Inter-relação entre o receptor hidrocarboneto de arila e a dinâmica mitocondrial em astrócitos na esclerose múltipla

Processo: 19/18858-8
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Mestrado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2020
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Niels Olsen Saraiva Câmara
Beneficiário:Bruno Ghirotto Nunes
Supervisor no Exterior: Francisco Javier Quintana
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa: Brigham and Women's Hospital (BWH), Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:18/23460-0 - Avaliação da dinâmica mitocondrial em astrócitos e seu impacto na resposta inflamatória na encefalomielite autoimune experimental, BP.MS
Assunto(s):Neuroimunologia   Imunometabolismo   Esclerose múltipla   Inflamação crônica   Degeneração neural   Astrócitos   Receptores de hidrocarboneto arílico

Resumo

A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune caracterizada por um quadro inflamatório crônico e progressivo no Sistema Nervoso Central (SNC), que resulta em um processo de neurodegeneração axonal, levando à deficiência neurológica nos pacientes. Atualmente, existem várias terapias que retardam os sintomas da doença, no entanto, não há nenhuma cura disponível. Recentemente, estabeleceu-se que os astrócitos (células gliais) têm um papel fundamental na regulação das sinapses neuronais e dos processos inflamatórios no SNC, sendo uma das maiores fontes de espécies reativas de oxigênio quando submetidos a estímulos inflamatórios, o que está diretamente relacionado com a regulação dos processos de dinâmica mitocondrial. As mitocôndrias modificam constantemente sua morfologia de acordo com as necessidades bioenergéticas da célula e alterações nesses mecanismos de regulação podem participar de processos inflamatórios e neurodegenerativos. O receptor de hidrocarboneto de arila (AhR) é um sensor ambiental que regula a resposta imunereprimindo a atividade do fator de transcrição NF-kappa B. Durante a inflamação do SNC,O AhR atenua a degeneração, a neurotoxicidade e o recrutamento de monócitos inflamatórios para a região inflamada. Existem poucos estudos associando AhR e mitocôndrias, no entanto, já foi descrita a existência de uma porção doAhR que seria mitocondrial, localizada dentro do espaço da membrana interna da organela, cuja função ainda não está clara. Além disso, um estudo demonstrou que o AhR interage com uma subunidade do complexo da ATP sintase, sugerindo que ele pode desempenhar um papel significativo na modulação da fosforilação oxidativa, o que ainda está por ser elucidado. Este trabalho tem como objetivo avaliar a interface entre o AhR e a dinâmica e função mitocondrial em astrócitos durante a neuroinflamação. Para tanto, camundongos com nocaute condicional do AhR em Astrócitos (GFAP cre / AhR loxP) serão usados primeiramente para obter culturas primárias de astrócitos, que serão ativados com estímulos pró-inflamatórios (ex vivo) e posteriormente para indução da Encefalomielite auto-imune experimental (in vivo), com o objetivo de analisar como a depleção do AhR pode impactar a dinâmica mitocondrial e o metabolismo em um contexto de inflamação. Nossa hipótese é que o AhR pode hiper-regular a fusão mitocondrial em astrócitos, reduzindo seu fenótipo pró-inflamatório. Uma investigação profunda sobre como o AhR impactaria a dinâmica mitocondrial não foi realizada e deve causar um enorme impacto na área, especialmente tentando entender como essas interações podem desempenhar um papel na progressão de doenças auto-imunes como a EM, visando desenvolver novas estratégias terapêuticas. (AU)

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