Caracterização de vias de sinalização intracelulares moduladas pela proteína prion na manutenção do fenótipo tronco em células-tronco de glioblastoma

Resumo

Dentre todos os tumores do Sistema Nervoso Central (SNC), o Glioblastoma Multiforme (GBM) é o mais agressivo e resistente às terapias convencionais. Apesar de muitos estudos, o tempo médio de sobrevida dos pacientes é de apenas 15 meses. Dentro da massa tumoral, há grupos de células com características de células-tronco/progenitoras, denominadas células-tronco de glioblastoma CTGs) que possuem elevado potencial para proliferação e diferenciação. As CTGs têm uma função importante no crescimento, manutenção e recorrência do câncer, mesmo após terapias convencionais. Existem pelo menos duas vias de sinalização com grande importância na biologia de células-tronco, que também são relevantes para as CTGs: a via da Notch e da Wnt/²-catenina. Ambas estão envolvidas na biologia fisiológica das células-tronco neurais e estão relacionadas à diferenciação, proliferação e manutenção do fenótipo tronco, e níveis anormais de expressão de proteínas dessas duas vias são frequentemente observados em CTGs e, consequentemente, em tipos mais agressivos de GBM. Nosso grupo demonstrou que a proteína prion celular (PrPC) e um de seus mais importantes ligantes (Heat shock organizing protein - HOP) estão ambos superexpressos em GBM e que esta expressão aumentada está correlacionada com uma maior taxa de proliferação e prognóstico clínico ruim. Dados recentes demonstram que o complexo PrPC-HOP promove crescimento celular em linhagens de GBM e que a interferência da interação entre PrPC e HOP utilizando o peptídeo HOP230-245 inibe a auto-renovação e o crescimento in vitro e in vivo de GBM. Também foi demonstrado que o silenciamento de PrPC reduziu a expressão de marcadores de células-tronco, a auto-renovação e a tumorigênese das CTGs. No entanto, não há informações sobre as vias de sinalização celular à jusante moduladas por PrPC e seus parceiros na biology de CTGs. Assim, o presente projeto tem como objetivo principal estudar as vias de sinalização mediadas por PrPC na manutenção do fenótipo tronco em células-tronco de glioblastoma através de análise do transcriptoma.