Papel da KSRP na regulação pós-transcricional de células beta pancreáticas

Resumo

Disfunções nas células beta pancreáticas podem levar a prejuízos na produção e secreção de insulina, à morte celular, e, eventualmente, ao diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Compreender os mecanismos que regulam a síntese de proteínas envolvidas na função e sobrevivência da célula beta é de fundamental importância para se entender como tais disfunções podem se instalar ou ser evitadas. A KH-type splicing regulatory protein (KSRP) modula expressão gênica celular através da regulação pós-transcricional, participando de mecanismos como splicing alternativo, degradação do mRNA e processamento primário e maturação de microRNAs. A fosforilação pela AKT pode impedir a KSRP de se ligar a mRNAs específicos ou de recrutar a maquinaria de degradação de mRNA, ao mesmo tempo pode aumentar a interação da KSRP a complexos de maturação de microRNAs. Apesar de existirem estudos descrevendo o papel da KSRP em tecidos intimamente relacionados à homeostase glicêmica, até o momento seu efeito não foi investigado nas células beta pancreáticas, ainda que sua expressão tenha sido reportada. Como a atividade da KSRP é regulada por vias importantes para manutenção e função das células beta (como PI3K/AKT e MAPK/ERK), acreditamos que a KSRP esteja envolvida na regulação da expressão de componentes chave envolvidos nesses processos. Assim, pretendemos avaliar o papel da KSRP na regulação pós-transcricional em células beta pancreáticas. Para isso, serão desenvolvidos modelos de knock-down e de superexpressão da KSRP em células INS-1E, para em seguida serem feitas análises de função e viabilidade celular. Além disso, microRNAs relevantes para as células beta serão avaliados nesses modelos. Dessa forma, esse projeto poderá contribuir com a elucidação de mecanismos essenciais à síntese e regulação de proteínas da célula beta e, portanto, com o desenvolvimento de possíveis estratégias terapêuticas contra o DM2. (AU)