Caracterização Bioquímica e Farmacológica de Variantes de Oxitocina de Primatas Do Novo Mundo: Atividade em Receptores de Oxitocina e Vasopressina

Resumo

Oxitocina (OXT) e vasopressina (AVP) são dois neuropeptídios que, ao interagirem com seus receptores (OXTR, AVPR1a, AVPR1b e AVPR2), promovem funções fisiológicas e comportamentais. Estes receptores fazem parte da grande família de receptores acoplados à proteína G (GPCRs), alvos de cerca de 40% de todos os fármacos e medicamentos atualmente existentes no mercado. Embora muito conservada em mamíferos placentários, recentemente nosso grupo descreveu novas variantes de oxitocina (Vargas-Pinilla et al., 2015; Parreiras-e-Silva, Vargas-Pinilla, et al. 2017), identificadas em primatas do Novo Mundo. Na caracterização relatada por nós em 2017 (Parreiras-e-Silva et al., 2017), as variantes Pro8OXT e Val3Pro8OXT apresentaram alta eficácia e potência na ativação de proteína Gq e, ao mesmo tempo, uma eficácia e potência reduzidas para o recrutamento de ²-arrestinas, com a consequente diminuição na internalização de OXTR e na regulação de todo o sistema OXT-AVP, levando a efeitos fisiológicos e comportamentais de grande relevância. Para avançarmos nesse estudo e melhor entendermos funcionalmente as variantes de OXT, propomos no presente projeto aprofundar os estudos da caracterização bioquímica e farmacológica das formas de OXT conhecidas na ativação dos receptores humanos e cognatos de primatas do Novo Mundo. Para isso, os GPCRs de primatas do Novo Mundo serão sequenciados e clonados para subsequente análise funcional utilizando ensaios de ponta com diferentes biossensores baseados na tecnologia BRET para vias de proteínas G e ²-arrestinas. Tais ensaios permitirão a caracterização dos perfis de sinalização das diferentes variantes na ativação dos diferentes GPCRs. Os dados obtidos serão de grande importância tanto para o entendimento sobre o processo evolutivo que resultou na emergência de fenótipos comportamentais adaptativos em primatas do Novo Mundo, quanto para uso no desenho e desenvolvimento de novos fármacos para tratamento de transtornos neuropsiquiátricos, cujo papel do sistema OXT/AVP é bem reconhecido.