Efeitos comportamentais e moleculares da modulação farmacológica dos receptores P2Y2 em modelo animal da Doença de Alzheimer

Resumo

A Doença de Alzheimer (DA) é um transtorno psiquiátrico incapacitante que acomete aproximadamente 18 milhões de pessoas em todo o mundo. As causas deste transtorno não estão bem elucidadas dada sua complexidade, e seus sintomas geralmente progridem de perda de memória para o comprometimento da linguagem e prejuízo motor, frequentemente incluindo a depressão. Apesar de seu grande impacto no paciente, familiares e sociedade, as terapias disponíveis para este distúrbio são ineficazes e apenas paliativas. Assim, o estudo dos mecanismos envolvidos na patogênese da DA tem um papel essencial na busca por novos alvos farmacológicos para seu tratamento. Os receptores P2Y2 (P2Y2R) são ativados por adenosina trifosfato (ATP) e uridina trifosfato (UTP), e são acoplados a proteína Gq. O estímulo destes receptores promove a ativação da via fosfolipase C (PLC)/ inositol 1,4,5-trifosfato (IP3)/ proteína quinase C (PKC), além de regular a migração, proliferação e liberação de fatores de crescimento. Estudos ainda sugerem um papel neuroprotetor dos receptores P2Y2R na DA. No entanto, a avaliação do papel destes receptores sobre as alterações moleculares e comportamentais relacionados aos sintomas cognitivos e depressivos da DA em camundongos tratados intra-cerebroventricular (i.c.v.) com oligômeros ²-amiloide (O²A), modelo in vivo da DA esporádica, nunca foi investigado. Baseados nisso, o presente projeto pretende analisar o efeito da modulação farmacológica dos receptores P2Y2 (infusão i.c.v. com agonista ou antagonista) sobre a memória de reconhecimento (reconhecimento de objeto), comportamentos tipo-depressivos (teste do nado forçado e preferência por sacarose) e alterações moleculares (proteína Tau, enzimas que regulam os níveis de ²A1-42, proteínas envolvidas dos processos neuroplásticos, neurotóxicos e neuroinflamatórios) relacionadas a DA no córtex pré-frontal (CPF) e hipocampo (Hpc) de camundongos tratados i.c.v. com O²A. Além disso, o efeito do tratamento i.c.v. com agonista ou antagonista dos P2Y2R sobre expressão de marcadores neuronais e gliais no CPF e Hpc destes animais também será avaliado. (AU)