Determinação de propriedades farmacocinéticas no início do descobrimento de fármacos: avaliação de compostos antitripanosoma promissores e hit-to-lead optimization

Resumo

O tratamento atualmente disponível para a doença de Chagas é pouco eficaz durante a fase crônica, relativamente tóxico e de longa duração. Na busca por fármacos mais toleráveis, eficazes e de menor custo para os pacientes, a serie LINS03está sendo desenvolvida pelo nosso grupo nos últimos 5 anos como agentes antiparasitários e, até o momento, mais de 50 compostos foram sintetizados e testados. Dentre eles, alguns se foram considerados candidatos promissores para futuro desenvolvimento, entretanto, o maior foco foi do ponto de vista farmacodinâmico (i.e. eficácia), e problemas relacionados à solubilidade foram identificados, o que limita a potencial eficácia in vivo. Considerando este cenário, o projeto propõe avaliação in vitro dos compostos da série LINS03 no laboratório de DMPK da Universidade de Dundee (Drug Discovery Unit), para obter informações estruturais desses compostos visando guiar o planejamento de compostos com maior eficácia contra T. cruzi. A avaliação da solubilidade em meios relevantes, lipofilicidade, permeabilidade em modelo de PAMPA, ligação às proteínas plasmáticas e estabilidade no plasma e microssomos hepáticos será realizada. Os resultados certamente fornecerão informações importantes a serem consideradas no planejamento de novos compostos e também selecionar os mais promissores para futuros ensaios in vivo.