Modulação do fenótipo neural de células-tronco de glioblastoma por miRNA extracelular de NSCs

Resumo

O Glioblastoma Multiforme (GBM) é um tipo altamente agressivo e letal de tumor derivado de células da glia. Sua alta taxa de recorrência pode ser atribuída à sua resistência aos tratamentos convencionais e ao padrão de crescimento difuso. Estudos mostram que o GBM é mantido por uma subpopulação de células com características semelhantes às células-tronco, denominadas Células-Tronco de Glioblastoma (GSC). Os GSCs compartilham vários aspectos fenotípicos e funcionais com as células-tronco neurais, devido à tendência do câncer de replicar a ontogenia (Lathia et al., 2015). Essas células podem dar origem a células altamente proliferativas e células invasivas, contribuindo para a sobrevivência do tumor. Nosso grupo descreveu o papel da proteína Prion Cellular (PrPC) na biologia do NSC e GSCs, estando envolvida na modulação da proliferação e autorrenovação dessas células. O PrPC é uma proteína ancorada por GPI, capaz de atuar como uma proteína de suporte, formando complexos com múltiplas proteínas, como marcadores de stemness. Além disso, a perda de função do PrPC inibe a capacidade de auto-renovação, proliferação e iniciação tumoral dos GSCs. As NSCs exibem um tropismo inerente ao GBM (Aboody et al., 2000; Benedetti et al., 2000), reduzem fenótipos semelhantes a caules, induzem a diferenciação de GSCs (Zhang et al., 2014) e suprimem o crescimento tumoral in vivo (Staflin et al., 2009). Entender o controle de diferenciação de GSCs é importante para converter essas células em um estado mais maduro com capacidade proliferativa reduzida. Vesículas extracelulares (VEs) foram reconhecidas como mensageiros intercelulares implicados na transferência de moléculas distintas, incluindo o miRNA, para modificar o fenótipo da célula receptora. Assim, nós interrogamos o potencial miRNA de EVs derivados de NSCs direcionados a GSCs e estimulamos sua diferenciação. O perfil de miRNAs de EVs durante a diferenciação de NSCs foi caracterizado em nosso Projeto Jovem Pesquisador anterior (FAPESP nº 11 / 13906-2, dados não mostrados). Curiosamente, encontramos miRNA como alvo de PrPC e também proteínas relacionadas ao destino das células neurais (dados não mostrados) em EVs derivados de NSCs. EVs contendo miRNA podem representar uma estratégia adicional para modular a aquisição de fenótipos em GSCs. Assim, o objetivo principal deste trabalho é identificar o miRNA associado ao comprometimento neural dos GSCs. A diferenciação de GSCs pode ser uma estratégia relevante para limitar a capacidade tumorigênica, deslocando o destino das células para um estado maduro e, consequentemente, atenua a agressividade. (AU)