Estudo do papel modulador da proteína Klotho na sinalização neuroinflamatória em camundongos

Resumo

O aumento da expectativa de vida da população mundial gera a necessidade de compreender o processo de envelhecimento. Este processo induz alterações das funções orgânicas em diferentes níveis de complexidade biológica que estão diretamente relacionados com o surgimento de doenças. Na década de 90, descobriu-se que a deleção do gene que codifica a proteína Klotho, em roedores, diminuiu drasticamente os níveis desta proteína levando a uma redução de ~90% da longevidade. Além disso, observou-se o surgimento precoce de síndromes relacionadas ao envelhecimento, tais como: Arteriosclerose, Osteoporose, atrofia da pele, Enfisema Pulmonar, redução de sinapses no hipocampo, déficit no transporte axonal, degeneração hipocampal e de neurônios motores, e declínio cognitivo. Corroborando com estes resultados, demonstrou-se que a superexpressão da Klotho aumenta a expectativa de vida de roedores em 30%, além de promover potencialização da cognição e memória. A proteína Klotho é expressa principalmente nos túbulos distais dos rins, no plexo coroide e em algumas regiões do Sistema Nervoso Central (SNC), incluindo células de Purkinje do cerebelo e no hipocampo. Em tecido renal, a Klotho apresentou um papel anti-inflamatório através da inibição da ativação do fator nuclear ºB (NF-ºB) e a subsequente produção de citocinas inflamatórias em resposta ao estímulo do fator de necrose tumoral (TNF-±). Levando em conta o papel de Klotho na inflamação renal, este projeto propõe investigar o papel neuroprotetor de Klotho frente a neuroinflamação aguda induzida pelo agente inflamatório lipopolissacarídeo (LPS) no cérebro de camundongos. Serão avaliadas as respostas adaptativas comportamentais relacionadas ao déficit cognitivo e de memória induzidos pelo LPS frente ao tratamento com Klotho. Além disso, analisaremos a capacidade da proteína Klotho em modular a atividade e plasticidade sináptica através da técnica de eletrofisiologia. Estas abordagens serão complementadas com a avaliação de respostas bioquímicas relacionadas a neuroinflamação e plasticidade no hipocampo, córtex pré-frontal e cerebelo, estruturas as quais sofrem alterações nos níveis de NFºB. Visto que a neuroinflamação é considerada um evento chave no estabelecimento, desenvolvimento e progressão de inúmeras doenças neurodegenerativas como Alzheimer, Doença de Parkinson e Esclerose Lateral Amiotrófica. Os resultados obtidos neste projeto contribuirão para a descoberta de novos alvos moleculares que possam ser utilizados no desenvolvimento de terapias que visem amenizar ou até reverter doenças neurodegenerativas. (AU)