Papel da proteína prion celular na resistência a temozolomida: ênfase nos processos modulados por hipóxia

Resumo

O glioblastoma multiforme (GBM), o tipo mais agressivo de tumor cerebral em adultos, é iniciado e mantido por uma subpopulação de células tumorigênicas denominadas células-tronco de glioblastoma (CTGs) que contribuem para a progressão e resistência à terapia. Na terapia de GBM o agente alquilante temozolomida (TMZ) é utilizado, porém é frequente a ocorrência de resistência. Um dos mecanismos de resistência à TMZ envolve a modulação da expressão da enzima MGMT pelo fator Induzido por Hipóxia 1± (HIF1±) em CTGs, uma molécula altamente expressa em nichos de CTGs que promove a sobrevivência celular através da indução da expressão de proteínas anti-apoptóticas. Dados recentes do nosso grupo demonstram que o bloqueio da interação entre a proteína prion celular (PrPC) e um de seus principais ligantes, a co-chaperona (Heat shock organizing protein - HOP) com o uso do peptídeo HOP230-245 é capaz de inibir a autorrenovação de CTGs e o crescimento de glioblastomas in vivo. O silenciamento de PrPC diminui a expressão de marcadores de células-tronco, capacidade de autorrenovação e a tumorigênese de CTGs. Interessantemente, um peptídeo de PrPC que mimetiza o sítio de interação com HOP (PrPC106-126) é capaz de induzir a expressão de HIF1± que por sua vez promove a proteção contra morte celular. Considerando estes dados em conjunto, este estudo visa identificar a participação de PrPC na resistência a TMZ de CTGs mediada por HIF1±. Além disso, avaliaremos o potencial do peptídeo HOP230-245 em sensibilizar CTGs à TMZ, uma vez que ao se ligar a PrPC no sítio específico 106-126 poderá competir com outras moléculas ligantes de PrPC por este domínio e inibir funções moduladas por essas interações. Ensaios preliminares em culturas de linhagem de glioblastoma enriquecidas com células-tronco sugerem que o tratamento com HOP230-245 associado a TMZ aumenta a morte celular comparada a TMZ ou ao peptídeo isolados, sensibilizando as células ao tratamento com TMZ e aumentando sua eficiência. Finalmente, a busca por estratégias terapêuticas combinadas com alvo em CTGs é imperativa para o tratamento mais eficaz contra esse tumor incurável.