O papel das peroxiredoxinas 1 e 2 na heterogeneidade do melanoma

Resumo

O melanoma é o tipo de câncer de pele menos frequente, porém o mais agressivo. A maioria dos pacientes apresenta mutação na proteína BRAF (V600E) e sua inibição seletiva pelo quimioterápico vemurafenibe revolucionou o tratamento da doença. Entretanto, é recorrente que se adquira resistência à terapia a longo prazo, o que leva à falha do tratamento. Além da resistência adquirida, as diferentes mutações que levam à heterogeneidade tumoral acarretam na resistência intrínseca, em que as células apresentam-se resistentes desde o início do tratamento e são selecionadas por ele. Esta seleção leva ao enriquecimento de células resistentes e também ao pior prognóstico. A heterogeneidade tumoral não se restringe apenas à resistência ao tratamento, mas também à alterações metabólicas e funcionais que permitem que estas células sobrevivam em ambientes pobres de nutrientes e oxigênio. É bem aceito que células tumorais se adaptam metabolicamente para obter vantagens de sobrevivência e proliferação e, neste sentido, o coativador transcricional PGC1± desempenha papel central no controle da biogênese mitocondrial e metabolismo oxidativo. Células com alta expressão dessa proteína apresentam maior atividade mitocondrial e maior capacidade de detoxificação de espécies reativas de oxigênio (ROS). Adicionalmente, PGC1± é regulado por MITF, um fator de transcrição que integra a biologia do melanoma e funciona como um reostato, definindo fenótipos que podem transitar em função do nível de expressão desse gene. Assim, é possível haver um fenótipo muito invasivo, mas pouco proliferativo (MITF diminuído), e um pouco invasivo, mas muito proliferativo (MITF aumentado). A relação entre PGC1± e MITF é bem aceita, porém sua relação com o estresse oxidativo metabólico, o processo de mestástase e a resistência ao tratamento no contexto da heterogeneidade tumoral ainda é pouco explorada. Com relação ao estresse oxidativo, as peroxiredoxinas 1 e 2 (Prx1 e Prx2) são proteínas antioxidantes com papel sinalizador que tem sua expressão alterada no melanoma, estando relacionadas à metástase e resistência ao tratamento. Dados iniciais do nosso grupo demonstraram haver uma correlação entre os níveis de MITF, PGC1±, Prx1 e Prx2 entre subpopulações clonais isoladas de linhagem de melanoma. Tendo em vista os pontos apresentados, o presente projeto tem como objetivo caracterizar funcionalmente estas subpopulações a partir dos níveis de expressão de MITF, PGC1±, Prx1 e Prx2 e relacionar com padrões de produção de ROS, invasão, proliferação e resistência ao vemurafenibe. O estudo destes aspectos trará a compreensão dos processos de alteração metabólica oxidativa, resistência intrínseca à terapia em subpopulações e poderá revelar um novo mecanismo a ser explorado para superar a falha no tratamento.