Ação de IGFBP7 sobre as vias TGFb/p53 e a resistência aos corticóides na Leucemia Linfoide Aguda

Resumo

A Leucemia Linfoide Aguda (LLA) é o tipo de câncer mais comum na infância, representando cerca de 30% de todos os casos de cânceres e 80% de todas as leucemias que ocorrem até a faixa etária de 15 anos. Em trabalho anterior, verificamos que células leucêmicas secretam diversas proteínas, entre elas a IGFBP7, que juntamente com seus ligantes (insulina, IGF1 e IGF2) estimulam células do estroma da medula óssea a produzirem asparagina, criando uma dinâmica contrária à ação da L-asparaginase (quimioterápico amplamente utilizado no tratamento da LLA). Todavia, dados recentemente submetidos para publicação demostram que IGFBP7 pode atuar de forma autócrina e independente do estroma, contribuindo para a maior progressão da LLA tanto in vitro como in vivo. Além disso, resultados preliminares indicam que IGFBP7 protege a LLA diante das ações citostáticas mediadas por fármacos corticoides, de modo a antagonizar a atividade supressora tumoral dasvias TGF²/p53, reduzindo a translocação nuclear do receptor de glicocorticoide (GR). Partindo de resultados preliminares e da conhecida relevância que as vias TGFb/p53 apresentam para a oncogênese, neste projeto propomos caracterizar as interações ocorridas entre as vias do TGFb e do receptor de glicocorticoide (GR) e sua inibição por IGFBP7, na LLA. Mais especificamente, pretendemos (1) confirmar se IGFBP7 bloqueia a ativação da via canônica de TGFb/Smad/p53, mediada por TGFb1 e dexametasona na LLA; (2) caracterizar as interações físicas ocorridas entre GR/Smads e sua modulação diante a estímulos com IGFBP7, TGFb1 e/ou dexametasona; (3) determinar os ligantes físicos de IGFBP7 na LLA; e, por fim, (4) avaliar a eficácia terapêutica do anticorpo anti-IGFBP7 em camundongos transplantados com xenoenxerto de LLA de paciente e os efeitos sinérgicos mediados por dexametasona. (AU)