Otimização de protótipos naturais como novos candidatos terapêuticos para Leishmaniose Visceral

Resumo

A Leishmaniose Visceral é uma protozoose negligenciada de elevada mortalidade, e seu tratamento representa um sério desafio para a saúde pública. Considerando que produtos naturais representam uma fonte promissora de novos protótipos farmacêuticos, a presente proposta objetiva dar continuidade ao projeto SPRINT:Oxford (2015/50075-2), atendendo a demanda de pesquisas na área de novos fármacos para LV, e contando com colaborações internacionais da University of Oxford, University of Dundee e Oregon State University. Para isto, será realizado o estudo do potencial anti-Leishmania (L.) infantum de uma nova série de compostos sintéticos e semissintéticos derivados de neoliganas da planta Nectandra leucantha. Serão realizados estudos in silico (propriedades físico-químicas, ADMET e semelhança com PAINS) e a partir dos resultados obtidos, os derivados serão preparados e a atividade anti-Leishmania avaliada em amastigotas intracelulares. Estudos de citotoxicidade serão realizados para determinação do índice de seletividade. O mecanismo de ação do composto mais promissor será analisado por diferentes parâmetros, como: i) alterações de membranas plasmática e mitocondrial (permeabilidade e potencial elétrico); ii) níveis de Ca2+, ATP, ROS; iii) ciclo celular; iv) alterações ultraestruturais e v) potencial imunomodulatório (citocinas e NO). Por fim, serão determinados parâmetros farmacocinéticos (ADME in vitro/in vivo), visando a seleção de um composto líder (lead compound) para futuros estudos pré-clínicos. (AU)