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Envolvimento do eixo de sinalização da proteína cinase II dependente de Ca2+-calmodulina (CaMKII) nas alterações elétricas e contráteis na fase crônica da doença de Chagas em modelo murino

Processo: 18/22830-9
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2019
Vigência (Término): 31 de julho de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
Pesquisador responsável:Danilo Roman Campos
Beneficiário:Artur Santos Miranda
Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Doença de Chagas   Antiarrítmicos   Insuficiência cardíaca   Contração
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:cálcio-calmodulina | Contração | Doença de Chagas | Insuficiência Cardíaca | Potencial de ação | antiarrítmicos

Resumo

A doença de Chagas (DC) acomete cerca de 6-7 milhões de pessoas no mundo. Dentre suas manifestações clínicas, a cardiopatia chagásica é a forma mais comum e severa, sendo uma das principais causas de insuficiência cardíaca (IC) na América Latina. Pacientes sintomáticos na fase crônica da doença frequentemente apresentam hipertrofia, arritmias e por fim IC, o que dificulta o tratamento dessas complicações, principalmente, quando simultâneas. Apesar dos avanços nos conhecimentos básicos sobre a fisiopatologia molecular da doença, os mecanismos moleculares que desencadeiam a programação celular que provoca as alterações eletromecânicas na doença ainda são pouco esclarecidos. Nesse sentido, o eixo de sinalização Ca2+/Calmodulina/Calmodulina cinase II (CAMKII) pode assumir um papel primordial. Sua hiperativação é associada ao aparecimento de arritmias e IC, através da modulação de diversos canais iônicos, transportadores e proteínas do maquinário contrátil do miócito ventricular. Assim, iremos elucidar o envolvimento desse eixo nas disfunções elétricas e contráteis do coração na fase crônica da DC e determinar se a manipulação da atividade da CAMKII pode ser um alvo promissor para o tratamento da cardiopatia chagásica. Utilizaremos o modelo murino infectado com T. cruzi que, após 200 dias de infecção, mimetiza a fase crônica sintomática da DC observada em seres humanos. Ao final do projeto pretendemos determinar se bloqueadores da via Ca2+/Calmodulina/Calmodulina cinase II podem ser considerados como potenciais agentes terapêuticos para o tratamento da cardiomiopatia chagásica.

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Publicações científicas (13)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SANTOS-MIRANDA, ARTUR; COSTA, ALEXANDRE D.; JOVIANO-SANTOS, V, JULLIANE; RHANA, PAULA; BRUNO, ALEXANDRE SANTOS; ROCHA, PETER; CAU, STEFANY BRUNO; VIEIRA, LEDA Q.; CRUZ, JADER S.; ROMAN-CAMPOS, DANILO. Inhibition of calcium/calmodulin (Ca2+/CaM)-Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) axis reduces in vitro and ex vivo arrhythmias in experimental Chagas disease. FASEB JOURNAL, v. 35, n. 10, . (19/21304-4, 18/20777-3, 18/22830-9)
JOCA, HUMBERTO C.; SANTOS-MIRANDA, ARTUR; JOVIANO-SANTOS, V, JULLIANE; MAIA-JOCA, REBECA P. M.; BRUM, PATRICIA C.; WILLIAMS, GEORGE S. B.; CRUZ, JADER S.. Chronic Sympathetic Hyperactivity Triggers Electrophysiological Remodeling and Disrupts Excitation-Contraction Coupling in Heart. SCIENTIFIC REPORTS, v. 10, n. 1, . (18/20777-3, 18/22830-9)
JOVIANO-SANTOS, JULLIANE VASCONCELOS; SANTOS-MIRANDA, ARTUR; ROMAN-CAMPOS, DANILO. Cardiac electrical remodeling and neurodegenerative diseases association. Life Sciences, v. 267, . (19/21304-4, 18/22830-9, 18/20777-3, 14/09861-1)
BESERRA, SAMUEL SANTOS; SANTOS-MIRANDA, ARTUR; SARMENTO, JAQUELINE OLIVEIRA; MIRANDA, VICTOR MARTINS; ROMAN-CAMPOS, DANILO. Effects of amiodarone on rodent ventricular cardiomyocytes: Novel perspectives from a cellular model of Long QT Syndrome Type 3. Life Sciences, v. 255, . (18/22830-9)
SANTOS-MIRANDA, ARTUR; CHEN, HONGHONG; CHEN, ROBERT C.; ODOKO-ISHIMOTO, MAMIKO; AOYAMA, HIROSHI; BAI, DONGLIN. The amino terminal domain plays an important role in transjunctional voltage-dependent gating kinetics of Cx45 gap junctions. JOURNAL OF MOLECULAR AND CELLULAR CARDIOLOGY, v. 143, p. 71-84, . (18/22830-9)
ROMAN-CAMPOS, DANILO; SALES-JUNIOR, POLICARPO; COSTA, ALEXANDRE D.; SOUZA, DIEGO SANTOS; SANTOS-MIRANDA, ARTUR; JOVIANO-SANTOS, JULLIANE, V; ROPERT, CATHERINE; CRUZ, JADER S.. Impact of IFN-gamma Deficiency on the Cardiomyocyte Function in the First Stage of Experimental Chagas Disease. MICROORGANISMS, v. 10, n. 2, p. 7-pg., . (19/18918-0, 18/22830-9, 19/21304-4, 18/20777-3)
SANTOS-MIRANDA, ARTUR; JOVIANO-SANTOS, JULLIANE VASCONCELOS; RIBEIRO, GRAZIELLE ALVES; BOTELHO, ANA FLAVIA M.; ROCHA, PETER; VIEIRA, LEDA QUERCIA; CRUZ, JADER SANTOS; ROMAN-CAMPOS, DANILO. Reactive oxygen species and nitric oxide imbalances lead to in vivo and in vitro arrhythmogenic phenotype in acute phase of experimental Chagas disease. PLOS PATHOGENS, v. 16, n. 3, . (18/20777-3, 14/09861-1, 18/22830-9)
SANTOS-MIRANDA, ARTUR; JOVIANO-SANTOS, V. JULLIANE; CRUZ-NASCIMENTO, TAYNARA; NERI, ELIDA ADALGISA; SOUZA, DIEGO SANTOS; MARQUES, LEISIANE PEREIRA; KRIEGER, JOSE E.; ROMAN-CAMPOS, DANILO. The fungicide Tebuconazole induces electromechanical cardiotoxicity in murine heart and human cardiomyocytes derived from induced pluripotent stem cells. Toxicology Letters, v. 359, p. 10-pg., . (18/22830-9, 19/18918-0, 21/05584-7, 19/21304-4, 20/14635-1, 18/20777-3)
DA SILVA, MARIA VITORIA; SANTOS-MIRANDA, ARTUR; JOVIANO-SANTOS, JULLIANE, V; SOUZA, DIEGO SANTOS; MARQUES, LEISIANE PEREIRA; SARMENTO, JAQUELINE OLIVEIRA; BESERRA, SAMUEL SANTOS; ROMAN-CAMPOS, DANILO. The insecticide beta-Cyfluthrin induces acute arrhythmic cardiotoxicity through interaction with NaV1.5 and ranolazine reverses the phenotype. Clinical Science, v. 136, n. 5, p. 15-pg., . (21/05584-7, 19/18918-0, 18/20777-3, 18/22830-9, 20/09403-4, 19/21304-4)
ROMAN-CAMPOS, DANILO; SALES-JUNIOR, POLICARPO; SANTOS-MIRANDA, ARTUR; JOVIANO-SANTOS, V, JULLIANE; ROPERT, CATHERINE; CRUZ, JADER S.. Deletion of inducible nitric oxide synthase delays the onset of cardiomyocyte electrical remodeling in experimental Chagas disease. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE, v. 1866, n. 12, . (14/09861-1, 19/21304-4, 18/22830-9, 18/20777-3)
SANTOS-MIRANDA, ARTUR; JOVIANO-SANTOS, JULLIANE V.; SARMENTO, JAQUELINE O.; COSTA, ALEXANDRE D.; SOARES, ALLYSSON T. C.; MACHADO, FABIANA S.; CRUZ, JADER S.; ROMAN-CAMPOS, DANILO. A novel substrate for arrhythmias in Chagas disease. PLoS Neglected Tropical Diseases, v. 15, n. 6, . (19/21304-4, 14/09861-1, 18/20777-3, 18/22830-9, 20/09403-4)
TEIXEIRA-FONSECA, JORGE LUCAS; SANTOS-MIRANDA, ARTUR; DA SILVA, JOAB BARBOSA; MARQUES, LEISIANE PEREIRA; JOVIANO-SANTOS, JULLIANE VASCONCELOS; CHAVES NUNES, PAULA IDMA; ROMAN-CAMPOS, DANILO; SANTANA GONDIM, ANTONIO NEI. Eugenol interacts with cardiac sodium channel and reduces heart excitability and arrhythmias. Life Sciences, v. 282, . (18/22830-9, 18/20777-3, 19/21304-4)
DA SILVA, AGATHA RIBEIRO; NERI, ELIDE A.; TURACA, LAURO THIAGO; DARIOLLI, RAFAEL; FONSECA-ALANIZ, MIRIAM H.; SANTOS-MIRANDA, ARTUR; ROMAN-CAMPOS, DANILO; VENTURINI, GABRIELA; KRIEGER, JOSE E.. NOTCH1 is critical for fibroblast-mediated induction of cardiomyocyte specialization into ventricular conduction system-like cells in vitro. SCIENTIFIC REPORTS, v. 10, n. 1, p. 18-pg., . (19/21304-4, 14/24577-8, 18/22830-9, 15/50216-5, 17/05829-4, 13/17368-0, 14/09861-1)

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