Papel da polarização de macrófagos para um perfil M1 nos processos de reparo ósseo alveolar e de osseointegração em camundongos

Resumo

O tecido ósseo é um tecido mineralizado, caracterizado por sua plasticidade, derivada do processo de remodelação, no qual reabsorção óssea seguida de neoformação ocorrem coordenadamente através de um balanço dinâmico da atividade de osteoblastos e osteoclastos, assim como pela alta capacidade de reparo tecidual. Recentemente o estudo da interação entre os sistemas imunológico e esquelético tem recebido especial atenção em uma recente vertente de pesquisa denominada osteoimunologia). Neste contexto, a polarização de macrófagos em perfis M1/M2 tem se mostrado um evento importante para a imunorregulação tanto de processos patológicos como de processos de reparo tecidual. Um estudo recente de nosso grupo de pesquisa demonstrou uma transição na polarização de macrófagos ao longo do processo de reparo, com domínio inicial M1 seguido temporalmente pelo domínio de células M2, assim como demonstrou que a potencialização da polarização de macrófagos para um perfil M2, através da administração de FTY720, melhora o reparo ósseo alveolar em camundongos C57BI/6. Resultados de um modelo de osseointegração também sugerem que a transição M1/M2 se mostra associada a adequada osseointegração de dispositivos de Ti implantados na maxila de camundongos. Tais resultados sugerem macrófagos com os fenótipos M1 e M2, participam ativamente de estágios iniciais e finais do reparo respectivamente, contribuindo para a indução e resolução da inflamação e promovendo o reparo tecidual. Entretanto, o real papel da polarização M1/M2 no processo de reparo ósseo, e no processo de osseointegração, permanecem desconhecidos. Macrófagos M1 contribuem para o início do processo de 'inflamação construtiva', que possibilita a migração celular para o sítio de reparo. De fato, o início do processo de reparo é marcado pela presença de mediadores inflamatórios como IL-6, IL-1, TNF-±, que agem recrutando células inflamatórias para o local da lesão e, nessa fase inicial, a população de macrófagos presentes no sítio da lesão apresenta predominantemente o fenótipo pró-inflamatório ou M1. Neste contexto, é importante mencionar que um dos fatores potencialmente ligados à redução da capacidade de reparo tecidual associada ao processo de envelhecimento, diz respeito a limitada capacidade de resposta M1 descrita em indivíduos idosos, reforçando a potencial importância de células M1 como 'trigger' do processo de reparo. Entretanto, tanto a intensidade de tal processo inflamatório, assim como sua natureza celular e molecular, também permanece desconhecidas, assim como a influência da polarização M1/M2 na determinação da natureza construtiva ou destrutiva de microambientes inflamatórios associados ao tecido ósseo. Neste contexto, considerando a escassez de informações na literatura a respeito da polarização M1/M2 no reparo em tecido ósseo e na osseointegração, utilizaremos como estratégia experimental a indução da polarização M1, que indiretamente tende a alterar o balanço e cinética M1/M2, de modo a determinar o impacto dos macrófagos M1, e do balanço M1/M2, utilizando modelos de reparo ósseo alveolar e o de implante intra oral em camundongos C57Bl/6, previamente desenvolvidos e caracterizados pelo nosso grupo. Considerando que polarização de macrófagos para o padrão M1 se dá no sítio de resposta após sua migração, realizaremos o tratamento dos animais com Paclitaxel, uma droga indutora da polarização M1, de modo a direcionar o desenvolvimento de tal tipo de reposta; determinando dessa forma o impacto de respostas M1 na imunorregulação local e no reparo ósseo alveolar e da osseointegração. Adicionalmente, analisaremos o papel da polarização M1 em camundongos idosos, caracterizados tanto pela capacidade de reparo limitada, como pela deficiência na resposta M1, como potencial alternativa para potencializar o reparo em tais condições. (AU)