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Mecanismos adaptativos da função renal em um modelo de nefrotoxicidade induzido por adriamicina: participação da sirtuína 1 e claudina-1

Processo: 18/26528-5
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2019
Vigência (Término): 31 de outubro de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Maria Oliveira de Souza
Beneficiário:Guilherme Lopes Gonçalves
Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Função renal   Insuficiência renal crônica   Glomerulosclerose segmentar e focal   Claudina-1   Sirtuína 1   Doxorrubicina   Análise de variância
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:adriamicina | Claudina-1 | Função Renal | Sirtuína 1 | Srt1720 | Fisiopatogia Renal

Resumo

A Glomeruloesclerose Segmentar Focal (GESF) é a principal causa de progressão da Doença Renal Crônica (DRC) e é responsável pelo número crescente de casos de diálise e transplantes renais em todo o mundo. A GESF é caracterizada pela presença de fibrose glomerular, lesão de podócitos e alterações na função tubular, o que resulta em proteinúria severa e consequente perda da função renal. Modelos experimentais de GESF são desenvolvidos por meio do uso de drogas nefrotóxicas como a adriamicina e são relevantes, uma vez que apresentam similaridades à GESF humana. Estudos em modelos experimentais de diabetes relatam o papel renoprotetor da sirtuína-1 associada à repressão da expressão proteica da claudina-1 em podócitos e consequente redução da proteinúria. Além disso, estudos recentes destacam a relação entre o insulto renal, o estresse de retículo endoplasmático e os processos de autofagia como resposta adaptativa ou apoptose em podócitos e células tubulares. A carência de conhecimento acerca dos mecanismos subjacentes à progressão da GESF associada ao uso de drogas nefrotóxicas dificulta o desenvolvimento de abordagens terapêuticas direcionadas à prevenção da proteinúria e progressão da DRC. A nossa hipótese é que no modelo de GESF induzida por adriamicina, a injúria de podócitos associada à proteinúria tenha relação com o estresse de retículo endoplasmático sustentado e consequente queda da resposta autofágica, redução da expressão de sirtuína-1 e aumento da expressão da claudina-1, bem como o aumento da resposta apoptótica. Nessa condição, a terapia com o composto SRT1720 (agonista da sirtuína-1) poderá reduzir a expressão de claudina-1 e consequentemente, atenuar a injúria renal por restabelecer a função dos podócitos, o que contribuirá para a melhora da proteinúria. Assim, o objetivo geral da proposta é apontar os mecanismos responsáveis pela lesão de podócitos no modelo de GESF in vivo e in vitro nas fases aguda e crônica da doença, investigando o envolvimento do estresse de retículo endoplasmático sustentado, da sirtuína 1 e da claudina-1 nessa condição. As metodologias previstas incluem western blotting e imunofluorescência para avaliar proteínas de estresse de retículo endoplasmático, autofágicas e apoptóticas, sirtuína 1 e claudina-1. Ademais, utilizaremos também abordagens in vitro como cultura primária de podócitos e silenciamento da sirtuína 1 ou claudina-1 para um comparativo com o modelo animal. A análise estatística dos resultados será realizada pelo método one-way ANOVA e o pós-teste de Bonferroni; p<0,05 será considerado significativo em comparação ao controle ou tratado. Os resultados serão apresentados como valor médio ± erro padrão. (AU)

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Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE PONTE, MARIANA CHARLEAUX; CARDOSO, VANESSA GEROLDE; GONCALVES, GUILHERME LOPES; COSTA-PESSOA, JULIANA MARTINS; OLIVEIRA-SOUZA, MARIA. Early type 1 diabetes aggravates renal ischemia/reperfusion-induced acute kidney injury. SCIENTIFIC REPORTS, v. 11, n. 1, . (17/02020-0, 16/12354-0, 18/26528-5, 19/13584-7)
LINS, BRUNA BEZERRA; CASARE, FERNANDO AUGUSTO MALAVAZZI; FONTENELE, FLAVIA FERREIRA; GONCALVES, GUILHERME LOPES; OLIVEIRA-SOUZA, MARIA. Long-Term Angiotensin II Infusion Induces Oxidative and Endoplasmic Reticulum Stress and Modulates Na+ Transporters Through the Nephron. FRONTIERS IN PHYSIOLOGY, v. 12, . (18/26528-5, 17/02020-0, 13/23087-4, 19/13584-7)
PIMENTA, RUAN; CAMARGO, JULIANA A.; GONCALVES, GUILHERME L.; GHAZARIAN, VITORIA; CANDIDO, PATRICIA; GUIMARAES, VANESSA R.; ROMAO, POLIANA; CHIOVATTO, CAROLINE; DA SILVA, KARINA SERAFIM; DOS SANTOS, GABRIEL A.; et al. Overexpression of miR-17-5p may negatively impact p300/CBP factor-associated inflammation in a hypercholesterolemic advanced prostate cancer model. MOLECULAR BIOLOGY REPORTS, v. 50, n. 9, p. 13-pg., . (18/26528-5, 18/19906-3, 19/19138-9, 22/09284-0, 19/00156-7, 21/02341-6, 20/01317-1)
PIMENTA, RUAN; MIOSHI, CAROLINA MIE; GONCALVES, GUILHERME L.; CANDIDO, PATRICIA; CAMARGO, JULIANA A.; GUIMARAES, VANESSA R.; CHIOVATTO, CAROLINE; GHAZARIAN, VITORIA; ROMAO, POLIANA; DA SILVA, KARINA SERAFIM; et al. Intratumoral Restoration of miR-137 Plus Cholesterol Favors Homeostasis of the miR-137/Coactivator p160/AR Axis and Negatively Modulates Tumor Progression in Advanced Prostate Cancer. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 24, n. 11, p. 16-pg., . (18/26528-5, 18/19906-3, 19/19138-9, 22/09284-0, 19/00156-7, 21/02341-6, 20/01317-1)

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