Identificação de fatores de transcrição com potencial de alvo terapêutico em células infectadas por diferentes variantes de HPVs 18 e 16

Resumo

As infecções persistentes por HPV (Papilomavírus humano) de alto risco oncogênico estão associadas ao desenvolvimento de Câncer Cervical e Vulva em mulheres, Câncer de Pênis em homens, além de tumores de ânus e orofaringe em ambos os sexos. Dentre esse grupo, o HPV-16 é mundialmente o tipo mais prevalente em Carcinomas Cervical, seguido por HPV-18. Nas neoplasias de outros sítios anogenitais e da orofaringe o HPV-16 é detectado na quase totalidade dos tumores atribuíveis ao HPV. A variabilidade nucleotídica intra-típica de alguns tipos de HPV tem sido estudada resultando em importantes achados no que concerne a sua filogenia e evolução. Adicionalmente, estudos realizados por nós e outros revelaram, que nas mulheres, variantes específicas de HPV-16 estão associadas ao maior risco de desenvolvimento de tumores e lesões pré-neoplásicas cervicais e anais. A região do genoma de HPV necessária à imortalização de queratinócitos humanos primários foi mapeada à região viral da LCR-E6-E7. Assim, é razoável supor que alterações nessas regiões podem afetar a função biológica e consequentemente o desfecho clínico das infecções. A transcrição e a replicação de HPV são reguladas pela ligação de proteínas celulares e virais à cis-elementos na LCR (Long Control Region). Nós observamos que variantes de um mesmo tipo de HPV apresentam diferenças na atividade transcricional que podem ser atribuídas a diferenças na ligação de Fatores de Transcrição (FT), tanto celulares quanto virais, uma vez que a sequência nucleotídica da LCR difere em até 5% entre variantes de um mesmo tipo viral. Embora esses dados suportem uma possível implicação da heterogeneidade genética da LCR sobre a patogênese das neoplasias associadas à infecção por HPV, atualmente, o conhecimento acerca da regulação da expressão gênica viral é limitado. Pelo exposto, este projeto visa: (1) avaliar o efeito de uma ampla gama de FTs celulares sobre a expressão gênica dos genes precoces dos HPVs 18 e 16; (2) avaliar dentre os FTs celulares requeridos para a expressão gênica dos HPVs de alto risco 16 e 18, aqueles que potencialmente poderiam ser novos alvos de terapias antivirais. (AU)