Identificação de mecanismos epigenéticos induzidos por estresse que modulam a sinalização endocanabinoide e a resposta neuroimunológica como novos alvos farmacológicos no tratamento do transtorno de estresse pós-traumático (PTSD)

Resumo

O transtorno de estresse pós-traumático (PTSD) pode se desenvolver após exposição a traumas severos, resultando em sintomas debilitantes, como dificuldade em extinguir memórias aversivas. Apesar da severidade do PTSD, a farmacoterapia é limitada e ineficaz em muitos pacientes, o que torna necessária aidentificação dos mecanismos alterados pelo trauma que poderiam servir como biomarcadores e indicar novosalvos terapêuticos a serem explorados. Os sistemas neuroimune e endocanabinoide (ECB) se encontramalterados em resposta ao trauma em humanos e em animais. Há evidências de interações entre estes sistemas na modulação das respostas ao estresse, como ativação de células da micróglia e alterações na plasticidade sináptica, podendo resultar em disfunção sináptica. Uma das alterações da micróglia que poderia contribuirpara estes efeitos é a ativação do inflamassoma de NLRP3. Mecanismos epigenéticos podem regular aexpressão de mediadores destes sistemas, contribuindo para o desenvolvimento das consequênciascomportamentais da exposição ao trauma. Este projeto tem como objetivo investigar se a exposição ao traumapromoveria níveis elevados de ECBs e ativação do inflamassoma de NLRP3 na micróglia, com consequentesprejuízos para a plasticidade sináptica e consequências comportamentais. Pretende-se, ainda, investigar sehaveria envolvimento de mecanismos epigenéticos nestes efeitos. Para tanto, esses mecanismos serão investigados por meio de abordagens in vitro e in vivo (em animais ingênuos ou submetidos a um trauma), incluindo modulação farmacológica do sistema ECB e de mecanismos epigenéticos, animais geneticamente modificados e técnicas de biologia molecular de ponta. Os resultados deste estudo poderão contribuir para a compreensão da neurobiologia do PTSD e, potencialmente, identificar biomarcadores (induzidos pelo estresse) e indicar alternativas terapêuticas para indivíduos com PTSD resistentes ao tratamento convencional.