Avaliação da eficácia e segurança de uma estratégia de baseada em terapia gênica com um vetor viral para expressão de hemopexina em modelos animais de Doença Falciforme

Resumo

A Doença Falciforme (DF) é a hemoglobinopatia hereditária mais frequente no mundo, que apesar dos avanços no conhecimento fisiopatológico e no tratamento de suporte, segue causando um grande impacto negativo na qualidade de vida e sobrevida de pacientes. Sabe-se há pelo menos 50 anos que pacientes com DF apresentam níveis elevados de heme livre na circulação, associados ao consumo da proteína depuradora de heme - a hemopexina (HPX). Mais recentemente o papel dos níveis elevados de heme na ativação e perpetuação da inflamação subjacente à fisiopatologia da DF vem sendo demonstrado, em particular por estudos que mostram sua capacidade de promover vasoclusão e lesão pulmonar aguda grave em modelos animais de DF. Um aspecto interessante é que estes efeitos deletérios do heme foram completamente abolidos pelo uso da proteína HPX nestes modelos. Nos últimos dois anos nosso laboratório desenvolveu um vetor para terapia gênica baseado no vírus AAV sorotipo 8 capaz de promover a expressão estável desta proteína em níveis terapêuticos por pelo menos 6 semanas. O vetor utiliza um promotor fígado-específico e possui estrutura semelhante a vetores utilizados em estratégias recentemente bem sucedidas de terapia gênica para doenças cujo tratamento envolve a suplementação de proteínas secretadas pelo fígado, com ação sistêmica, tal como a HPX. Este projeto tem como objetivo avaliar a eficácia e a segurança do uso deste vetor (rAAV8-HPX) em um modelo animal de DF. Avaliaremos o efeito desta expressão em parâmetros clínicos e laboratoriais que ilustram a história natural da DF em camundongos, e que representam elementos fisiopatológicos importantes desta condição. Os dados que serão gerados têm o potencial de servir como evidências pré-clínicas sobre a utilidade deste vetor no tratamento da DF, além de contribuírem para a compreensão do papel do heme na fisiopatologia da DF. (AU)