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O papel da proteína Klotho na doença de Alzheimer

Processo: 18/14289-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2019
Vigência (Término): 30 de abril de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Cristoforo Scavone
Beneficiário:Paula Fernanda Kinoshita
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:16/07427-8 - Envelhecimento e neuroproteção: ações da proteína Klotho no metabolismo energético, sinalização da Na,K-ATPase e respostas adaptativas no sistema nervoso central, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):19/26084-2 - O papel da proteína alfa-Klotho na neuroinflamação na doença de Alzheimer, BE.EP.PD
Assunto(s):Doença de Alzheimer   Neuroproteção   Cálcio   Neurofarmacologia   Neuroinflamação   Proteína Klotho

Resumo

A doença de Alzheimer (DA) é uma das doenças neurodegenerativas mais relevantes no mundo ocidental e representa um problema socioeconônico e de saúde. Neste contexto, entender o mecanismo da patogênese da DA seria possível identificar novas opções terapêuticas. A perda de homeostase de cálcio no retículo endoplasmático (RE) atua como um fator central no desenvolvimento da DA. O laboratório de colaboração reportou alterações na expressão e na funções de canais de receptores de rianodina (RyR2) ( envolvido na liberação de cálcio para o RE) na DA. O vazamento de cálcio mediado por RyR2 é a consequência de modificações pós-translacionais no RyR2 por fosforilação, oxidação e nitrosilação. ±-Klotho é caracterizada como um gene supressor de envelhecimento e que tem sido descrita como uma proteína com efeitos protetores no estresse oxidativo e na inflamação. Mesmo que a ±-Klotho tenha sido bastante estudada desde a sua descoberta, sua função ainda não é completamente elucidada especialmente no cérebro e na DA. O projeto tem como objetivo investigar se a ±-Klotho é capaz de prevenir as mudanças pós-translacionais no RyR2 e consequentemente na diminuição de estresse oxidativo e da resposta inflamatória em modelos de DA in vitro e em camundongos transgênicos. ±-Klotho é substrato para ±-,²- e ³-secretase ( enzimas importantes para o processamento de APP) o que gera diferentes fragmentos solúveis e de membrana. Nosso objetivo é entender o papel especifico de cada fragmento de ±-Klotho no efeito neuroprotetor e/ou antioxidante em modelos de DA e como a produção dos fragmentos da ±-Klotho podem ser regulada em modelos celulares da DA. Este projeto mostrará um novo mecanismo molecular envolvido no início e/ou progressão da DA e ±-Klotho como um potencial alvo terapêutico para o tratamento da DA. (AU)

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Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
KAWAMOTO, E. M.; CARARO-LOPES, M. M.; KINOSHITA, P. F.; QUINTAS, L. E. M.; LIMA, L. S.; ANDREOTTI, D. Z.; SCAVONE, C. Influence of Nitric Oxide-Cyclic GMP and Oxidative STRESS on Amyloid-beta Peptide Induced Decrease of Na,K-ATPase Activity in Rat Hippocampal Slices. Journal of Membrane Biology, v. 254, n. 5-6, SI JUL 2021. Citações Web of Science: 1.
SAADE, MARINA; DE SOUZA, GIOVANNA ARAUJO; SCAVONE, CRISTOFORO; KINOSHITA, PAULA FERNANDA. The Role of GPNMB in Inflammation. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 12, MAY 12 2021. Citações Web of Science: 0.
KINOSHITA, PAULA FERNANDA; MARQUES ORELLANA, ANA MARIA; NAKAO, VINICIUS WATANABE; DE SOUZA PORT'S, NATACHA MEDEIROS; MENEZES QUINTAS, LUIS EDUARDO; KAWAMOTO, ELISA MITIKO; SCAVONE, CRISTOFORO. The Janus face of ouabain in Na+/K+-ATPase and calcium signalling in neurons. British Journal of Pharmacology, MAR 2021. Citações Web of Science: 0.
VAILLANT-BEUCHOT, LOAN; MARY, ARNAUD; PARDOSSI-PIQUARD, RAPHAELLE; BOURGEOIS, ALEXANDRE; LAURITZEN, INGER; EYSERT, FANNY; KINOSHITA, PAULA FERNANDA; CAZARETH, JULIE; BADOT, CELINE; FRAGAKI, KONSTANTINA; BUSSIERE, RENAUD; MARTIN, CECILE; MARY, ROSANNA; BAUER, CHARLOTTE; PAGNOTTA, SOPHIE; PAQUIS-FLUCKLINGER, VERONIQUE; BUEE-SCHERRER, VALERIE; BUEE, LUC; LACAS-GERVAIS, SANDRA; CHECLER, FREDERIC; CHAMI, MOUNIA. Accumulation of amyloid precursor protein C-terminal fragments triggers mitochondrial structure, function, and mitophagy defects in Alzheimer's disease models and human brains. ACTA NEUROPATHOLOGICA, v. 141, n. 1, p. 39-65, JAN 2021. Citações Web of Science: 2.
YSHII, LIDIA M.; MANFIOLLI, ADRIANA O.; DENADAI-SOUZA, ALEXANDRE; KINOSHITA, PAULA F.; GOMES, MARCELO D.; SCAVONE, CRISTOFORO. Tumor necrosis factor receptor-associated factor 6 interaction with alpha-synuclein enhances cell death through the Nuclear Factor-kB pathway. IBRO REPORTS, v. 9, p. 218-223, DEC 2020. Citações Web of Science: 0.

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