Investigação do papel de aldeídos insaturados no mecanismo de reparo por excisão de nucleotídeos: implicações em Xeroderma Pigmentosum

Resumo

A peroxidação lipídica é um evento crucial nos processos relacionados ao estresse redox e tem sido associada ao desenvolvimento de várias patologias, como Câncer, doenças neurodegenerativas e inflamatórias. O processo de peroxidação lipídica gera uma mistura complexa de produtos fosfolipídicos, incluindo hidroperóxidos que podem se decompor levando a derivados eletrofílicos como aldeídos e epóxi-aldeídos (West e Marnett, 2006). Aldeídos derivados da peroxidação lipídica como malondialdeído (MDA), 4-hidroxi-2-nonenal (HNE), 4-oxo-(2E)-nonenal (ONE), 2,4-decadienal (DDE), 4,5-epoxi(2E)-decenal (EDE), hexenal, acroleína e crotonaldeído podem reagir com a molécula de DNA e proteínas levando a formação de adutos. Esses adutos já foram detectados em níveis basais em tecidos humanos e em situações clínicas associadas a distúrbios redox (Medeiros, 2009). Curiosamente, foi demonstrado que a ingestão de ácidos graxos poli-insaturados na dieta se correlaciona com a formação de um dos adutos de DNA com o malondialdeído o 3-(2-deoxi-b-D-erithro-pentofuranosil) pirimido[1,2-a]purin-10(3H)-one (M1dGuo) em leucócitos de mulheres (Fang et al, 1996). Níveis de M1dGuo de 0,004 a 9,15 adutos por 108 nucleotídeos foram relatados por Ma et al. (2015) em DNA de leucócitos humanos usando HPLC acoplado à espectrometria de massa. Recentemente, foi demostrado que aldeídos insaturados inibem o reparo por excisão de nucleotídeos (NER), retardando o recrutamento de proteínas da via de NER para os sítios de danos no DNA. No entanto, o mecanismo molecular envolvido neste processo é desconhecido (Yang e Ibuki, 2017). Considerando o impacto de aldeídos exógenos e dos gerados endogenamente na função de biomoléculas como proteínas e DNA, esse projeto visa investigar os mecanismos moleculares envolvidos na inibição do sistema de reparo NER promovida por aldeídos reativos e suas consequências no modelo celular de Xeroderma pigmentosum. O trabalho será realizado em colaboração com a Profa. Nadja Cristhina de Souza Pinto do nosso Departamento. (AU)