Importância da via de sinalização dependente de ERK5 na diferenciação de linfócitos Th17 e Treg e no desenvolvimento da encefalomielite autoimune experimental

Resumo

Os linfócitos T reguladores (Treg) e Th17 possuem distintas funções na patologia de doenças autoimunes. As células Th17 são os principais linfócitos que orquestram a lesão tecidual auto-reativa, enquanto as Treg são responsáveis por supressão da resposta imune. Assim, a identificação de vias de sinalização intracelular que regulam a diferenciação de linfócitos Treg e/ou Th17 poderia ser um potencial alvo para o desenvolvimento de novas terapias para doenças autoimunes. ERK5 (Extracellular-signal-regulated kinase 5), um membro atípico das proteinas quinases activadas por mitógeno (MAPK), modula diversos processos celulares, como proliferação celular, diferenciação e sobrevivência. Além da sua função de proteína quinase, ERK5 também é capaz de atuar como proteína de ancoramento e co-fator de transcrição. Foi demonstrado que TGF-B é capaz de induzir fosforilação de ERK5 em células epiteliais, sugerindo que esta MAPK pode ter função na diferenciação de linfócitos T. Portanto, nós propusemos investigar o papel de ERK5 na diferenciação de linfócitos Treg e Th17 e no desenvolvimento de um modelo experimental de doença autoimune, o qual é financiado pela FAPESP. Nós já demonstramos que a inibição ou deficiência dde ERK5 reduz a diferenciação de Treg e aumenta de linfócitos Th17. Consequentemente, animais deficientes para ERK5 apresentam maior gravidade na encefalomielite autoimune experimental (EAE). Foi demonstrado que em cardiomiócitos, uma molécula chamada de PGC-1a, a qual é um importante fator de transcrição para biogênese mitocondrial, é ativado por ERK5. Nesse sentido, nossos resultados demonstram que a ativação de PGC-1a aumenta a diferenciação de Treg, enquanto leva a sua inibição leva a redução. No entanto, a função de ERK5 no modulação de biogênese mitocondrial e no metabolismo de linfócitos Treg permanece a ser esclarecido, uma vez que o metabolismo mitocondrial possui função crítica na diferenciação de células Treg. Nossos dados também demonstram que ERK5 modula a diferenciação de linfócitos Treg e Th17 em tempos tardios, sugerindo que ERK5 poderia também estar envolvida na regulação da estabilidade de células Treg e Th17. Portanto, nós pretendemos investigar a função de ERK5 na função/estabilidade e perfil metabólico de linfócitos Treg e Th17. Além disso, outro objetivo é investigar a função de ERK5 no desenvolvimento da EAE, utilizando um modelo passivo com transferência de células encefalitogênicas CD4 2D2. Com a finalidade de atingir esses objetivos, nós propusemos um estudo colaborativo com o professor Ari Waisman do Institute for Molecular Medicine, Universidade de Mainz na Alemanha, o qual possui expertise na área de imunobiologia de linfócitos T e neuroinflamação. Para esta finalidade, nós estamos aplicando ao programa BEPE para passar 6 meses no laboratório dele para desenvolver este projeto.