Análise da função dos miR-27b, miR-365 e miR-211 na progressão e metástase do melanoma

Resumo

O melanoma cutâneo é o câncer de pele mais letal dentre os variáveis tipos de câncer de pele, representa aproximadamente 80% das mortes e este percentual está aumentando. Nas últimas décadas, o número de casos relatados dobrou, 50.000 mortes anualmente em todo o mundo foram registradas. A agressividade do melanoma é devido a sua propensão metastática fundamentada em partes na invasão agressiva de células de melanoma no tecido vizinho, mesmo quando o tumor primário é significativamente pequeno em tamanho. Algumas células de melanoma do tumor primário podem invadir a derme, entrar nos vasos linfáticos ou vasculatura, anexar-se às paredes dos vasos em órgãos distantes e extravasar para dentro do parênquima, gerando lesões metastáticas muito pequenas para serem identificadas através das técnicas atuais. Essas metástases, então, crescem progressivamente e se desenvolvem com o tempo, levando à morte do paciente. A transformação maligna do nevo adquirido comum e a progressão do melanoma compreendem uma série de processos que envolvem fatores genéticos e ambientais. Entre as muitas alterações moleculares envolvidas na progressão do melanoma, estão alterações na expressão de microRNAs (miRNAs). MicroRNAs regulam a expressão gênica pós-transcricionalmente, pois conseguem reprimir a tradução ou degradar RNAs mensageiros, inibindo múltiplos alvos diferentes. Por alvejar tantos alvos, miRNAs afetam diversos processos celulares como proliferação celular, migração, invasão, angiogênese e resistência à apoptose, e, desta forma, influenciam diretamente a progressão tumoral. Alguns miRNAs, como o miR-27b, miR-365 e miR-211, já foram descritos como apresentando papel regulador em alguns tipos de câncer, como câncer de mama, câncer de próstata, adenocarcinoma de pulmão, entre outros. No entanto, seu papel no melanoma ainda é desconhecido. Utilizando como base um modelo linear de transformação maligna e progressão do melanoma desenvolvido em nosso laboratório, este projeto tem como objetivo analisar a expressão dos miR-27b, miR-365 e miR-211 nas linhagens tumorais deste modelo, consistindo de melanócitos (melan-a), melanócitos pré-malignos (4C), células de melanoma não metastático (4C11-) e metastático (4C11+) e avaliar sua importância na progressão para o melanoma metastático. Se o tumor for detectado precocemente, antes de invadir a derme, a excisão cirúrgica proporciona uma cura em cerca de 99% dos pacientes. No entanto, a taxa de sobrevida em 5 anos cai para 15% e para uma sobrevida média de 1 ano para aqueles com doença disseminada. A identificação de miRNAs expressos especificamente em melanomas metastáticos pode ser útil, não apenas para compreender a biologia do melanoma, mas também como biomarcador de agressividade deste tumor.