Modelagem de tumor embrionário do sistema nervoso central a partir de células neuroprogenitoras derivadas de células-tronco pluripotentes humanas

Resumo

Certos tumores do Sistema Nervoso Central (SNC), como o meduloblastoma, são originados por alterações genéticas em células-tronco ou células progenitoras neuronais, ainda durante a fase de desenvolvimento embrionário. Estudos pregressos do nosso grupo identificaram uma expressão anormal de fatores de pluripotência em meduloblastoma. Um desses fatores é o OCT4A, uma das cinco isoformas geradas por splicing alternativo do gene POU5F1. OCT4A é normalmente expresso em estágios iniciais do desenvolvimento embrionário, consistindo em um dos principais fatores reguladores de pluripotência e auto-renovação de células-tronco embrionárias (CTE). A expressão de OCT4A decai a partir da diferenciação de CTE e não é encontrada em células progenitoras e em células terminalmente diferenciadas. No meduloblastoma, entretanto, detectamos uma expressão alta e aberrante de OCT4A, a qual contribui para a agressividade tumoral e está relacionada à baixa sobrevida dos pacientes acometidos. Dessa maneira, no presente projeto, pretendemos estudar as consequências da expressão de OCT4A em células-tronco neuronais humanas, para verificar se a expressão aberrante desse fator de pluripotência pode exercer efeitos oncogênicos capazes de favorecer a transformação neoplásica de células-tronco/progenitoras do SNC. Propomos investigar essa questão por meio de desenvolvimento de modelo experimental caracterizado pela superexpressão condicionada de OCT4A em células-tronco neurais humanas derivadas de CTE e estudo funcional focado em propriedades tumorigênicas.