Caracterização farmacológica das gliflozinas em plaquetas humanas isoladas: avaliação in vitro, in vivo e modelagem molecular

Resumo

Trombose Arterial e a Aterosclerose estão entre as principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo e seu impacto aumentará ainda mais nas próximas décadas gerando elevados custos ao Sistema Único de Saúde. Ambos eventos são regulados por interações complexas envolvendo várias famílias de moléculas presentes nas plaquetas. As plaquetas são responsáveis pela hemostasia, pela construção de tecido conjuntivo novo e revascularização. Neste sentido, é importante elucidar os mecanismos moleculares bem como os efeitos in vitro e in vivo das gliflozinas, tendo em vista a baixa disponibilidade de informações sobre o papel destes compostos nas plaquetas e seus efeitos cardiovasculares ainda obscuros. Desta forma, o principal objetivo deste projeto é avaliar as interações moleculares e os efeitos in vitro e in vivo da empagliflozina, dapagliflozina e canagliflozina no plasma rico em plaquetas e plaquetas lavadas humanas. Resultados preliminares obtidos pelo nosso grupo demonstraram que a empagliflozina foi capaz de inibir a agregação plaquetária frente ao agonista colágeno, ADP, trombina e U46619 um análogo estável do tromboxano A2. Contudo, é importante entender como e quais as vias responsáveis pela inibição e os principais mediadores bioquímicos envolvidos, para isso utilizaremos ferramentas farmacológicas como agonistas e inibidores para alvos específicos além de ensaios imunohistoquímicos, tendo em vista a relação de várias proteínas envolvidas no processo. Ademais, com os resultados da caracterização farmacológica esperamos aplicar ferramentas de modelagem molecular para compreender melhor essas interações proteína-ligante. Com este estudo esperamos contribuir com informações relevantes que levem a elucidação dos mecanismos de ação destas biomoléculas e possibilitem uma melhor ou até mesmo uma nova abordagem para o tratamento dos quadros de Trombose Arterial e Aterosclerose. (AU)