O papel de gasdermina-D na ativação do inflamasoma em resposta à infecção por Leishmania (L.) amazonensis

Resumo

A Leishmaniose é uma doença tropical negligenciada, causada por protozoários intracelulares do gênero Leishmania spp. O parasita infecta principalmente macrófagos, que são células fagocíticas do sistema imune inato, e apresentam um importante papel na eliminação de patógenos intracelulares. A Leishmania amazonensis está relacionada com o desenvolvimento de manifestações cutâneas que podem ser divididas em cutâneas e mucocutâneas. Trabalhos publicados pelo nosso grupo de pesquisa, sugerem uma participação importante do inflamassoma de NLRP3/ASC no controle da infecção por Leishmania em camundongos (Lima-Junior et al., 2013; 2017; Zamboni & Lima-Junior, 2015). Após a ativação deste inflamassoma, ocorre a clivagem de gasdermina-D (GSDMD) e a sua associação na membrana citoplasmática da célula, em um processo denominado piropitose. Essa morte celular programada já foi descrita como sendo importante para a eliminação de bactérias intracelulares. Devido a importância do reconhecimento desse parasita pelos receptores inatos da resposta imune, para que ocorra o controle da replicação da Leishmania, o objetivo desse projeto é investigar o papel da GSDMD durante ativação dos diferentes inflamassomas em resposta a infecção por Leishmania amazonensis. Os objetivos específicos consistem em: (i) avaliar a ativação de GSDMD em resposta à infecção por Leishmania; (ii) avaliar a importância de diferentes inflamassomas na ativação de GSDMD; (iii) Avaliar a participação de Naip1, Naip2 e Naip5 na ativação do inflamassoma de NLRC4 e GSDMD; (iv) avaliar a participação do Naip humano (hNAIP) na ativação do inflamassoma de NLRC4 e ativação de GSDMD; (v) avaliar a localização intracelular de GSDMD em resposta à infecção por L. amazonensis; e (vi) analisar a importância de GSDMD no controle da replicação em macrófagos in vitro e in vivo. Esse trabalho possui grande relevância científica, pois, a compreensão do papel de GSDMD durante a infecção por Leishmania spp. permitirá a compreensão de aspectos importantes relacionados à patogênese da doença e respostas do hospedeiro, além de abrir perspectivas promissoras para a identificação de alvos para drogas mais eficientes no tratamento das Leishmanioses. (AU)